一线治疗如何选？这个指标不仅能指导CML用药选择，还提示AML预后！

Original 遣之医学界血液频道 2021-12-24

仅供医学专业人士阅读参考

提前预测CML耐药及AML预后，这个指标你如何看？

慢性粒细胞白血病（CML）是我国慢性白血病的主要病种，自酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）问世以来，CML的治疗效果有了革命性的进步。但相比CML，急性粒细胞白血病（AML）治疗前景仍然不尽人意，多达50％的AML患者将经历复发^[2]。

尽管大多数CML患者能从TKIs治疗中获利，仍有相当一部分患者对第一代（1G）TKI伊马替尼产生耐药性^[1]。若能在早期诊断分层时，精准识别此类患者人群，指导其一线用药选择：一代TKI or二代TKI（如尼洛替尼、达沙替尼），则可以提高患者治疗效果，及时对患者药物治疗进行调整。

现阶段研究表明，异常剪接（AS）在包括CML/AML在内的白血病发病机制中具有关键作用^[3]。近日，一篇发表在Clinical Cancer Research的研究发现，CML/AML患者体内存在一种癌蛋白CIP2A的新型变异体NOCIVA，并且NOCIVA具有预测AML患者生存期及CML-TKIs耐药的临床指导意义^[4]。

图1 文章标题

研究发现，CIP2A在多种癌症过表达，可以促进肿瘤增生与转移，而在AML和CML中，CIP2A的mRNA却表达不足。研究人员推测，CML/AML的肿瘤细胞发生了CIP2A的AS。

于是，研究人员在人类细胞系mRNA样本（PNT2、MDA-MB-231、HeLa）中使用cDNA末端快速扩增PCR分析（3'RACE和5'RACE）。最终，成功鉴定出了一种具有替代性外显子包涵的新型CIP2A mRNA剪接变体，并命名为Novel CIP2A Variant（NOCIVA）。

图2 NOCIVA mRNA异构体描述

基于以上研究结果，研究人员又进一步在80个临床AML（骨髓）和35个CML（外周血）患者样本中验证了NOCIVA基因的表达，发现与早期结果一致：相比正常的骨髓对照，96％AML的和94％CML患者表达较低的CIP2A。同时，77％的AML和65％的CML患者显示出NOCIVA过表达。

图3 左图示AML两种mRNA表达；右图示CML两种mRNA表达

为了解NOCIVA高表达具有的潜在临床意义，研究人员接下来分析了80例接受强化化疗的AML患者中NOCIVA mRNA表达相对应的患者预后。结果发现，高表达NOCIVA患者的总生存期（OS）显著低于低表达NOCIVA者，且这一相关性明显高于高龄、高EVI1这两个危险因素。

图4 左图示：高/低NOCIVA表达患者的生存概率；右图示：三种危险因素的风险比（HR）

为了进一步挖掘NOCIVA高表达在CML患者中的临床意义，研究人员评估了34例CML患者，其中20例服用伊马替尼（1G TKI），14例服用达沙替尼或尼罗替尼（2G TKIs）,作为一线治疗。结果显示：

1.高表达NOCIVA者无事件生存期（EFS）明显短于低表达NOCIVA者；
2.经伊马替尼治疗的NOCIVA高表达患者，其EFS明显缩短，但在2G TKls治疗的患者中，未见EFS明显缩短的情况；
3.重要的是，伊马替尼治疗的高NOCIVA者无一达到完全分子学缓解（CMR），而服用2G TKI者，未见与CMR之间的明显关联。

图5 A图示：高/低NOCIVA患者EFS；B图示：1G TKI治疗的高/低NOCIVA患者EFS；C图示：2G TKI治疗的高/低NOCIVA患者EFS；D图示：1G TKI治疗的高/低NOCIVA患者达到CMR时间

研究人员表明，2G TKI治疗或可克服NOCIVA mRNA高表达所带来的不利影响，但其中具体的机制仍未阐明。

小结：

TKIs翻开了CML治疗的新篇章，但是临床选择具体该用哪种TKI，仍是一门值得深究的学问。本次研究结果指出伊马替尼在高表达NOCIVA的CML患者中，疲态尽显，极有可能将患者引向不良结局。但幸运的是，二代TKIs似乎能避免NOCIVA带来的不利影响，

“关上一扇门的同时，开启了一扇生命的天窗”。

与此同时，NOCIVA作为AML预后关键影响因素，其高表达提示着AML的恶性进展倾向，美中不足的是，该研究未揭示NOCIVA表达水平与AML复发之间的关系。同时，由于研究人员未能得到单一抑制NOCIVA而不影响CIP2A的siRNA（或其他抑制物），NOCIVA的治疗潜能还是一团迷雾，期待后续研究揭晓答案！

参考资料：
1.Cross NC,White HE,Colomer D,Ehrencrona H,Foroni L,Gottardi E,etal.Laboratory recommendations for scoring deep molecular responses following treatment for chronic myeloid leukemia.Leukemia 2015;29(5):999-1003 doi 10.1038/leu.2015.29.2.Dohner H,Weisdorf DJ,Bloomfield CD.Acute Myeloid Leukemia.N Engl J Med 201 5:373(12):1136-52 doi 10.1056/NEJMra1 406184.3.Yang YT,Chiu YC,Kao CJ,Hou HA,Lin CC,Tsai CH,et al.Theprognostic significance of global aberrant altermnative splicing in patients with myelodysplastic syndrome.Blood Cancer J 2018;8(8):78 doi 10.1038/s41408-018-0115-2.4.Makela E,Pavic K,Varila TM,Salmenniemi U,Löyttyniemi E,Nagelli SG,Ammunét T,Kähäri VM,Clark RE,Elo LL,Bachanaboyina VK,Lucas CM,Itälä-Remes M,Westermarck J.Discovery of a Novel CIP2A Variant(NOCIVA)with clinical relevance in predicting TKI resistance in myeloid leukemias.Clin Cancer Res.2021 Mar 5:clincanres.3679.2020.