间充质干细胞：80多种自身免疫性疾病治疗的新选择

如果说，将我们的身体比作一个国家，那么我们的免疫系统便是保家卫国的军队系统了。免疫系统庞大复杂，遍布我们的身体，护卫着我们的健康。

而自身免疫系统一旦出了问题，将自身健康的细胞也误认为是外来物进行攻击，我们的各种器官便都会被损坏。这就好比国家内乱、军队“政变”，最后“城池”被毁、家园与人民遭殃。人体的各种器官都被自己的免疫系统攻击，遭受毁损。

自身免疫性疾病（Autoimmune Disease）简称AID，是一种免疫应答紊乱，机体免疫系统对自身抗原攻击，造成组织器官损伤和功能障碍的疾病。一旦患病，大多数患者需要长期甚至终身服药，具有较高的致残率和致死率。

自身免疫性疾病范畴极为庞大，目前已识别非科学性定义的自身免疫性疾病有超过80多种，许多常见疾病均为自身免疫性疾病，如一型糖尿病、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、干燥综合征、部分类型炎症性肠病、多发性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、甲状腺功能亢进、重症肌无力、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、硬皮病、自身免疫性溶血性贫血等等。

这些治疗手段虽然在一定程度上能控制病情的继续发展，但仍有部分患者疗效欠佳，毒副作用较大。因为在治疗的过程中，免疫抑制剂也严重挫伤了患者的免疫功能，相当于免疫系统还没上场杀敌，就已经因为内乱，伤亡惨重了。

传统的医学手段的治疗效果并不理想，研究人员也在不断寻找新的方式来医治免疫性疾病。在这期间，具有“极低的免疫原性”和“免疫调节作用”两大特性的间充质干细胞，进入了研究人员的视野。

间充质干细胞是一种多能干细胞，它有多向分化能力，还有免疫抑制作用，不仅能够对症免疫系统的“强攻击性”，还没有排斥反应；同时间充质干细胞还有优秀的组织损伤修复能力和低风险性等特点。

近期，一篇“Issues and opportunities of stem cell therapy in autoimmune diseases”文献发布在《World J Stem Cells》上，文中总结了现干细胞疗法对自身免疫性疾病的研究进展，分析了干细胞疗法在自身免疫疾病领域的机遇。

下面主要介绍Msc移植治疗在红斑狼疮、强直性脊柱炎、类风湿关节炎)、系统性硬化病 、干燥综合征、皮肌炎中的应用。

1.干细胞在治疗红斑狼疮（SLE)方面

临床试验观察对常规药物治疗无效，危及生命的重要器官侵害的顽固性sLE患者进行了BMMscT(15例)和huMscs(16例)治疗，治疗后约11例患者系统性红斑狼疮活动指数(sLEDAI)、24h蛋白尿、血清抗核抗体、抗双链DNA抗体、血清补体c3和c4、血肌酐都降低，外周血细胞计数升高，肾功能改善。

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2.干细胞在治疗强直性脊柱炎（AS)方面

2020年一份临床研究中选取了40例强直性脊柱炎患者，随机分为对照组和观察组各20例。对照组采用免疫及生物制剂治疗，观察组采用脐带间充质干细胞移植治疗，对比两组的临床治疗效果，可观察组治疗总有效率高于对照组（P<0.05）。

治疗后，观察组的血沉、细胞间黏附分子、血清 TNF-α水平均低于对照组（P<0.05）；治疗后1个月、3个月、6个月，观察组的疼痛程度评分、活动指数评分均低于对照组（P<0.05）。

结果显示：与免疫及生物制剂治疗相比，采用UC-MSCs治疗的患者总有效率更高、免疫指标明显降低，且患者的疼痛明显缓解，活动指数评分明显下降。

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3.干细胞在治疗风湿性关节炎(RA)方面

DAS28和CRP的分布图

最近，一项国外关于类风湿关节炎的Ib / IIa 期临床试验，受试者接受静脉输注同种异体干细胞，与53名安慰剂组对比，干细胞在类风湿性关节炎受试者中显示出安全且耐受性良好。

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4.干细胞在治疗系统性硬化病(SSc）方面

2008年Christopeit等学者首次报道了一例重症型难治性SSc患者，通过接受同种异体来源的骨髓间充质干细胞输注，移植6个月后，研究人员仅发现1处溃疡，覆盖面积为0.4cm²

国内学者孙等人开展相关临床研究，5例重症SSc患者接受了脐带来源MSC移植，结果发现，MSC移植后患者皮肤厚度评分(MRSS)显著下降，生活质量评分(HAQ-DI)改善，血清抗核抗体水平下降，伴有血管炎及难治性皮肤溃疡的患者移植后皮肤溃疡显著好转，无患者出现移植相关不良反应。

5.干细胞在治疗重症难治性干燥综合征(pSS)方面

Ⅰ期临床研究入组24例重症难治性干燥综合征(pSS)患者，随访12个月，所有患者均能耐受脐带MSCs移植治疗，无移植相关不良反应。

MSCs移植后口干眼干等临床症状明显缓解，干燥综合征疾病损伤指数(Sjogren's syndrome diseasedamage index，SSDDI)移植后下降(移植前：5.63±1.44，1个月：4.33±1.79，3个月：4.08±1.44，6个月：3.46±1.18，12个月：3.08±1.21，与移植前比，P均<0.05)；疾病活动指数(Sjogren's syndrome disease activity index，SSDAI)移植后改善。

静态唾液流率移植后2周即有显著改善[2周：(1.00±0.78)mL/10min，基线：(0.63±0.73)mL/10min，P<0.001，n=11]，移植后1个月较移植前上升2倍[(1.26±1.02)mL/10min，与移植前比P<0.001]，并在后续随访过程中维持稳定。

动态唾液流率移植后显著升高(与移植前比，P均<0.05)。视觉模拟评分(VAS)，口干量表评分(TESS)在随访2周、1个月及3个月时显著下降。腮腺造影提示移植后12个月患者唾液腺充盈及排空功能均改善。此外，pSS并发的肝功能异常及血液系统受损在移植后均有显著改善。

MSCs移植后1个月患者血清抗SSA/Ro抗体水平下降[移植前(84.76±62.19)kU/L，1个月(0.51±0.22)kU/L，P<0.01)；抗SSB/La抗体水平下降[移植前(146.62±83.08)kU/L，1个月(52.61±38.67)kU/L，P<0.001]，且血清球蛋白水平显著下降。

机制方面的研究发现MSCs移植后患者外周血CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg比例升高而CD3⁺CD8^-IL-17A⁺Th17细胞比例下降，血清TGF-β升高而IL-17下降。该研究表明MSCs移植治疗对pSS患者安全且有较好的临床疗效，可能通过调节Treg/Th17细胞平衡发挥治疗作用。

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6.干细胞在治疗皮肌炎（DM)方面

研究人员纳入10例重症难治性DM/PM患者（DM4例，PM6例）并实施干细胞移植，女9例，男1例，年龄19～44岁，病程6～60个月（平均7.5个月），所有患者均对大剂量激素及足疗程免疫抑制剂治疗无效，伴有严重并发症如间质性肺炎、难治性皮肤溃疡。

干细胞移植后随访7～24个月，平均17个月，均无移植相关死亡及并发症。移植后6个月，患者血清肌酸激酶（CK）持续下降，移植前CK平均为2380.0±673.8U/L，移植12月后CK降为106.0±39.4U/L。血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）同步下降，移植前平均水平为145±45U/L；3个月降至28±5)U/L。

并发症方面，6例患者伴有间质性肺炎，移植后复查肺部高分辨CT提示炎症改变较前有不同程度吸收，肺功能改善；另1例患者伴有双膝及双肘难治性皮肤溃疡，移植后溃疡面渗出减少，新生肉芽组织长出，6月后溃疡基本愈合。

患者总体生活质量评分（VAS）及手工肌力评分（MMT）较移植前明显改善；另外，MRI提示股四头肌处炎症信号较移植前显著减少。

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临床数据显示，间充质干细胞具有免疫抑制、免疫调节及维持免疫平衡的特点，可以令严重自身免疫性疾病的情况得到持续缓解。
在人体的脂肪、脐带等组织器官中，蕴含有丰富的间充质干细胞，未来，这些干细胞都将成为珍贵的医学资源。随着临床探索的不断进展，将带来传统医学突破，真正造福广大患者。

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