席卷全球，D614G突变真的增加了新冠传播性？事实其实没你想得那么简单

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编辑 | 药明康德内容团队今日，全球新冠累计确诊病例已接近1100万，死亡人数也已接近52万。纵观全球新冠的暴发历程，科学家们观察到了一个有趣的现象：自2月下旬起，一种变异的新冠病毒株开始席卷全球。短短几个月里，感染上这种变异病毒的患者比例，从不到5%，发展到了如今的超过90%。可以说，当下绝大多数新冠感染者，都是这种变异病毒的受害者。

2月下旬起，一种变异的新冠病毒株（G614 SARS-Cov-2，蓝色）开始席卷全球丨图片来源：参考资料[1]

4月30日，一篇探讨这种变异病毒的论文在预印本网站bioRxiv上线，指出一个简单的氨基酸变化，让变异病毒“更具传播性”，需要引起“紧急关注”。一周后，这篇论文引起了媒体的关注，并发酵成了社交媒体上的热点。在朋友圈里，多篇带有“警惕！”的文章也成功调动起了人们的焦虑情绪，成为爆款。

很少有人报道的是，这篇预印本论文在发布后，得到了许多科学家的批评，认为它的结论“过于夸大”，缺少足够的证据作为支持。今天，这篇论文在顶级学术期刊《细胞》正式上线。与其预印本版本相比，论文有着显著的改动，且多了很多补充性的数据。在今天的这篇文章中，学术经纬团队也将和各位读者分享论文要点，以及来自各方的点评。 

神秘的D614G

新冠病毒的刺突蛋白（spike protein，S蛋白）是病毒入侵细胞的“攻城锤”，也是许多疫苗和疗法所针对的目标。因此，刺突蛋白上的突变也吸引了许多科学家的注意——这些突变可能会改变刺突蛋白的性质，让病毒更容易入侵细胞，或者让疫苗和药物对其失去效果。
图片来源：Jason McLellan/Univ. of Texas at Austin
负责本研究的科学家们开发了一种生物信息学的工具，可以监测不同地区的新冠病毒，其刺突蛋白有哪些变异，以及不同变异的流行程度有多高。研究发现，新冠病毒并没有“百花齐放”，而是“一家独大”。在各个国家和地区，一种出现“D614G”变异的病毒株占据了统治性的地位。
D614G指的是一种氨基酸的变异。在最早出现的新冠病毒刺突蛋白里，占据614号位置的是一个天冬氨酸（D）。而变异之后，这个位置变成了甘氨酸（G）。

出现D614G变异的新冠病毒株（蓝色）在全球各个大洲成为绝对主流丨图片来源：参考资料[1]

追溯变异的历史，科学家们发现在3月之前，这种变异体还远没有成为全球主流，仅占全球所测序列的10%。在欧洲不断扩大自己的影响后，整个3月，这个数字猛增到了67%。在论文的数据截止点，比例已高达78%。
这种变异病毒并没有在全球同时暴发，而是遵循着欧洲-北美洲/大洋洲-亚洲的顺序。 

变异带来的影响

在预印本论文中，研究人员们对这一现象背后的原因进行了大量猜测，提出了D614G变异病毒出现大流行的诸多潜在原因，譬如影响到刺突蛋白的结构，影响免疫力等等。而在《细胞》论文中，这一篇幅明显缩短。区区几行文字里的多种解释，也表明作者对背后原因的不确定。
相反，作者们对这种变异带来的临床后果做了更深入的研究和探索。他们分析了999名患者（相较预印本版本的470名，几乎翻倍）的预后，发现相较突变前，这种病毒在患者中的病毒载量要更高。在疾病的严重性上，两者倒是没有显著区别。

细胞实验认为出现D614G变异的新冠病毒株（蓝色），感染培养细胞的能力更强（图片来源：参考资料[1]）

更重要的是，研究人员们在细胞实验里发现，带有这种突变的假病毒（没有使用真的新冠病毒来做实验，只是让实验病毒表达这种刺突蛋白）感染细胞的能力变得更强了。“（相比带有D变异的病毒颗粒）带有G变异的病毒颗粒，感染细胞的能力要高3-6倍，”本研究的一名作者说道：“因为两种病毒颗粒的区别只是614号位置上的氨基酸变化，增加的感染能力直接和这种D614G变异挂钩。”

D614G变异真的“更具传播性”吗？

 从以上的结果我们可以看到，当新冠病毒的刺突蛋白出现D614G变异后，病毒能更有效地感染在培养皿中的细胞，患者体内的病毒载量也有所增加。事实上，这种变异的病毒也的确席卷全球。这不就说明，D614G变异让新冠病毒“更具传播性”吗？
 非也。今日，《细胞》杂志同时上线了一篇评论性文章，专门对这项研究的结果进行了解释与讨论。评论文章指出，带有G变异的新冠病毒在全球多个国家和地区成为了统治性的毒株，这固然是一个事实。然而，尽管该论文给出了支持D614G变异病毒更具“感染性”的证据，但这些证据依旧不足以说明变异后的病毒更具“传播性”。 因为另一个合理的解释更简单：出现D614G变异的病毒之所以席卷全球，只是一个巧合。 今年2月，全球新冠暴发的中心从亚洲移至欧洲。3月，北美又成为了新的暴发中心。包括本论文在内的许多研究证实，大部分美国的新冠病毒毒株，正是来自欧洲。而某一株病毒能不能流行起来，不但和病毒本身的传播能力有关，还和这种病毒引入的次数有关。当大部分毒株因为种种原因（比如感染者被隔离）而未能掀起波澜之际，多次引入的少数毒株就会“赢家通吃”，成为绝对的主流。 此外，评论文章的作者也指出，在变异病毒在全球逐渐产生影响之际，恰逢中国的抗疫工作取得了明显成果，导致未发生变异的病毒占比快速下降。这也能解释为何D614G变异病毒能席卷全球——它可能只是单纯没有其他对手，不代表它的传播性就更强。 

研究中的局限

 无论是《细胞》论文的作者，还是评论文章的作者，也都指出该研究中存在一定的局限。譬如研究使用的不是真的新冠病毒，而是假病毒，未必具有代表性。而支持感染细胞能力增强的体外细胞实验，使用的也是人类的肾脏细胞系，并非来自呼吸道的细胞。从这个角度讲，实验结果的意义并不明确。
药明康德内容团队制图 而且，病毒感染细胞依赖的不止是区区一个刺突蛋白，而是需要许多其他病毒蛋白、宿主蛋白的参与。这些细节都没有在本研究中得到讨论。因此，我们压根无法通过一个简单的体外细胞实验，就断言说一个简单的氨基酸变异能在广泛的人群中产生重要影响。 “本研究中的体外数据加强了临床中的发现，两者表明D614G变异可能在人类细胞中以更高的水平复制。但我们无法说这种变异就让病毒更具传播性，或是导致更严重的疾病。关键在于，我们并不清楚这对新冠大流行是否有任何意义。”评论文章的一位作者说道。 

总结

  “感染力”并不等于“传播性”，我们并不需要对这种变异产生额外的恐慌。在疫情流行中，病毒出现变异是再正常不过的事了。“一些变异虽然会改变病毒的特性，但它不会像一个开关，突然让一种病毒产生巨大威胁。”评论文章的一位作者补充道。目前看来，这种变异对疫苗和药物的影响也并不重要。 但我们也需要注意到，无论这种变异病毒的流行是随机事件，还是自然选择，这种毒株目前正在全球流行。因此，我们也需要更多研究，来更好地了解这种病毒的特性，为尽早结束新冠疫情提供帮助。与其因为夸大的结论而不必要地产生焦虑，这或许才是我们真正应该关注的方向。 

参考资料

[1]  Korber, B, Fischer, W., Gnanakaran, S, Yoon, H, Theiler, J, Abfalterer, W, Hengartner, N, Giorgi, E., Bhattacharya, T, Foley, B, Hastie, K., Parker, M., Partridge, D., Evans, C., Freeman, T., de Silva, T., McDanal, C, Perez, L., Tang, H, Moon-Walker, A, Whelan, S., LaBranche, C., Saphire, E., Montefiori, D., on behalf of the Sheffield COVID-19 Genomics Group, Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus, Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043.[2] Grubaugh, N.D., Hanage, W.P., Rasmussen, A.L., Making sense of mutation: what D614G means for the COVID-19 pandemic remains unclear, Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.040.[3] Newer variant of COVID-19-causing virus dominates global infections, Retrieved July 2, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/danl-nvo070220.php[4] How a mutation on the novel coronavirus has come to dominate the globe, Retrieved July 2, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/ljif-ham070220.php[5] How that preprint about a 'more contagious strain' of coronavirus changed in peer review, Retrieved July 2, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/cp-htp070220.php

本文经授权转载自微信公众号“学术经纬”。

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