颠覆旧理论，打开新领域，做几次实验才够？

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一位年轻的博士生发现，动物可以对自己的组织产生免疫反应，导师不信他，实验重复了好几遍，得到相同的结果，可是期刊编辑还是不信。6年后，他建立了一个全新的科学领域。如今，这位自体免疫之父已经92岁了。

文/ 小叶

诺埃尔·罗斯（Noel Rose）

故事要从初出茅庐的年轻博士生诺埃尔·罗斯（Noel Rose）进入知名学术大佬实验室，用几只兔子颠覆了一门学科根基理论开始讲起。

四次兔子实验和一次理论颠覆

那是在1951年，罗斯刚刚获得自己的微生物学博士学位，抵达纽约州立大学布法罗分校开始研读医学学位。这所学校不乏星光熠熠的学术名师，欧内斯特·维特布斯基（Ernest Witebsky）便是其中之一，维特布斯基二战期间为逃离德国纳粹的迫害，于1936年举家搬至美国。早在德国时，他就是海德堡大学的知名科学家，致力于表征能区分每种血型的细胞特性，这些细胞被输入不同血型的个体时会成为抗原。而在美国，维特布斯基的兴趣转向了甲状腺球蛋白——这是一种仅仅存在于甲状腺细胞中的大型蛋白质。

罗斯慕名加入了维特布斯基的实验室，这位导师交给他的第一项任务就是鉴定出甲状腺球蛋白对于内分泌器官的独特特性。于是，罗斯从马、猪和人等各种动物体内提取出这种物质，并进行提纯，随后再将提纯的蛋白质与弗氏佐剂 (Freunds Adjuvant) 混合在一起。弗氏佐剂是20世纪40年代朱利斯·弗瑞德（Jules Freund）发明的一种免疫佐剂，是一种溶液，里面包含已死亡的细菌，能够激发免疫响应。混合后罗斯将液体注射入兔子体内，经观察，他发现兔子体内产生了针对甲状腺球蛋白的抗体，这表明兔子的免疫系统对所有外来物质都做出了响应。这让罗斯相当诧异：“兔子是怎么区分出哪些甲状腺球蛋白是自己的，哪些是外来的？”

他决定重复一下实验，但是这次用的是兔子的甲状腺球蛋白。他假设：所有兔子体内的甲状腺球蛋白应该是一样的，于是他提取了一只兔子的蛋白质，混合着弗氏佐剂注射到另一只兔子体内。仔细检查之后，他发现接受注射的兔子体内产生了抗体，来对抗供体兔子提供的外来蛋白质。

罗斯把结果告诉了自己的导师，维特布斯基一开始并不相信。罗斯后来回忆说，当时他的导师认为这太不正常了，不会有人相信这种事情的，并且一度怀疑实验有误，比如说蛋白质在实验过程中变性了。年轻的罗斯仔细思考之后，决定再重复一次实验，这次他万分小心，确保蛋白质没有发生任何改变，实验结果一如既往。

即使有了这次结果，维特布斯基还是让罗斯再做一遍。这一次他们从兔子的某个身体部位提取出甲状腺球蛋白后，经处理，再注射回同一只兔子的另一个部位。分析了组织样本之后，他们发现，兔子体内仍然产生了针对自身甲状腺球蛋白的抗体。

他们之所以对一开始的结果如此诧异，并且一而再，再而三地重复实验，是因为实验结果相悖于一个流行已久的免疫学理论——恐怖的自体毒性（horror autotoxicus），即，身体不会制造抗体来对付自己。如果实验没有错，结果也没有错，那么唯一的结论就是：理论可能有误。

从“恐怖的自体毒性”到自身免疫

“恐怖的自体毒性”这一概念来自于大名鼎鼎的19世纪德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Erhlich）。这位科学家才华横溢，他的研究生涯不仅跨越组织学、有机化学、血液学、免疫学和药物学等多个领域，还因其在免疫学的贡献获得了1908年诺贝尔生理学和医学奖。

在免疫学方面，他除了著名的“侧链”学说（即细胞拥有一类受体，类似于苯环上的侧链，能够特异性中和毒素，从而保护细胞）之外，也提出了“恐怖的自体毒性”这一假设：在接触抗原之前，身体已经产生很多各种各样的抗体，而其中某些抗体是可以针对外来抗原产生保护作用的，而那些可能针对自身抗原的抗体会伤害个体自身的细胞（即产生自毒性），因此身体出于自我毁灭的恐惧，会用特定的机制消灭之，阻止免疫系统对付生物体自身。^[1]

这条理论曾被科学家们奉为圭臬，却在提出半个世纪之后被欧内斯特·维特布斯基和诺埃尔·罗斯的实验结果推翻：为对付外来入侵者而重重戒备的免疫系统也会调转枪头，瞄准自己人，换言之，自身免疫确实会发生。

面对这样的结果，一老一少两位科学家知道自己搞出了大名堂，但是第一本接到他们论文投稿的期刊可不这么认为，编辑告诉两位作者，这样的发现是不可能的，他们的实验肯定有错误。于是，罗斯、维特布斯基还有其他同事又一次返回实验室，进行更多的实验。这次，他们将动物数据和人类疾病——桥本氏病（Hashimoto’s disease）结合起来。桥本氏病是一种罕见病，症状是甲状腺发炎，当时还没有查出具体的病因。研究团队检验了来自桥本氏病患者的血清样本，并对人体甲状腺球蛋白进行了检测。他们发现，患者血液中产生了一种和先前兔子实验中观察到的一模一样的抗体。

终于，时隔6年，1957年7月27日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表了他们的上述实验结果^[2]，“我们的实验表明，同样的自身损害也适用于人类，你可以在某一器官诱发某一疾病，方法就是使用来自同一物种的特异抗原赋予器官免疫性。这就是自身免疫（autoimmunity）。”罗斯说道。^[3]

论文一经发表就撼动了免疫学大厦曾经坚实的地基，“恐怖的自体毒性”被推翻，而自身免疫和自身免疫性疾病在医学教科书上开始书写全新的篇章。这一研究影响了一大批科研人员，他们开始查看各种没有明显病因的其他炎症，最终的结果也多次确认，自身免疫性疾病确实存在。如今确认的自身免疫性病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和血管炎。

这项研究也让罗斯的事业一飞冲天，就在论文发表之后不久，他受邀前往欧洲，逗留数月，在各地学院机构举办讲座，讲述自己的发现成果。哈佛医学院的风湿病学教授乔治·索克斯（George Tsokos）评价说：“从各方面来看，罗斯都是当之无愧的自身免疫之父。”

罗斯始终谨慎地看待外界的种种赞誉，他并不认为自己推翻了埃尔利希的假设理论，其实是这个理论之前其实被误解了。“埃尔利希说的是如果身体产生了针对自身抗原的抗体，将可能会很危险。在很多方面，他可能是对的。”^[3]

微生物：一眼定情，终生不弃

1927年出生的诺埃尔·罗斯在美国康乃狄克州的斯坦福市长大，第一次看到肉眼无法触及的微生物世界，是在他上七年级的时候，有一次，一位科学老师带来了自己的显微镜，好奇的同学们都在课余时间围着显微镜打转，透过显微镜看到的微型生物深深印刻在了罗斯的脑海中。他回忆说：“我当时脑子里满是一个念头：原来还有一个我们看不见，却确确实实存在于我们身边的世界。”第一次用显微镜窥探微生物世界就激发了少年的好奇心，而这一份好奇心贯穿了他的科研生涯。

上世纪40年代中叶，罗斯进入耶鲁大学开始本科阶段的学习，他本来想选择微生物专业，但是当时这门学科在美国发展得还不是很成熟，主修课很少。因此他选择主修动物学，辅修微生物课。微生物学本科课程由来自植物学系的科学家们授课，因为当时大家普遍认为，微生物是植物王国的成员。也正是在这段学习期间，罗斯遇见了人生的第一位导师：约书亚·莱德伯格（Joshua Lederberg），这位后来的诺贝尔奖得主彼时还是耶鲁大学的博士生。他让罗斯和其他学生去他的实验室，学习他的研究，也是在那样的环境中，罗斯学会了如何像科学家一样思考。

本科毕业之后，罗斯开始纠结接下来的求学之路。受父亲的影响，他对医学产生了浓厚的兴趣，但年少时见到的神奇微观世界始终在心头挥之不去，诱惑着他去一探究竟。两者似乎不可兼得，耶鲁大学医学院录取委员会的一位老师建议他先拿到微生物博士学位，然后边教课边学医。

于是，1948年，罗斯在宾夕法尼亚大学开始自己的博士阶段学习，他进入了微生物学家哈里·莫顿（Harry Morton）的实验室，在那里研究引发梅毒的梅毒螺旋体（Treponema Pallidum），最终发现了这种细菌表面的鞭毛状结构会像开瓶器一样进行旋转运动。

来源：https://gfycat.com/unpleasantadorablegnat

与此同时，他还研习医学预科课程，希望能够顺利考入医学院。经过3年的刻苦研究和学习，他既收获了微生物学博士学位，也考上了纽约州立大学布法罗分校医学院，本文开头的传奇故事也就此展开。

虽然在自身免疫领域取得了巨大突破，罗斯坚持完成了自己的医学学业，从1964年起他留校成为一名医师兼科学家。一次在缅因州杰克逊实验室举行的学术会议上，他遇到了几位使用组织相容性抗原研究小鼠癌症易感性遗传差异的科学家。经过一番交谈，他们用到的抗原启发了罗斯，他随后与自己实验室的博士后阿德里安·弗拉杜丘（Adrian Vladutiu）展开实验，揭示了小鼠对甲状腺自身免疫性疾病的易感性由编码小鼠主要组织相容性复合物H-2的基因决定。

随着研究的不断推进，罗斯获得了韦恩州立大学的教授职位，一待就待了近10年，直到1981年，他加入了约翰·霍普金斯大学。在那里，他继续研究自身免疫性疾病，不过改变了自己的研究焦点——他积极寻找触发自身免疫性疾病的环境机制，而不是遗传机制。

这次他的团队研究盯上了心肌炎，临床证据表明，患者早在病情发展之前就已感染上这一疾病。他们花费数十年不懈地调查，终于揭示了遗传和B型克沙奇病毒（coxsackie B）两者对于心肌炎的共同致病作用。

几十年来，罗斯和他的团队始终深挖自身免疫这一领域，如今已经93岁高龄的罗斯对使用大数据研究自身免疫性疾病一腔热情。他看到了其中的巨大潜力，检查患者数据库，找到原因，解释为什么人们会发展出某些特定的自身免疫性疾病，用哪种最适合的治疗方法来干预这些病症的发展等等。

用罗斯自己的话来说，他的目标就是：“我们想要从一开始就避免火车脱轨的可能性，我认为现在可以开始了，我都有些等不及了。”^[3]

参考文献

[1] https://autoinflammatorydiseases.org/rheumatology-2/horror-autotoxicus-story-self-non-self-lupus/

[2] https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/321118

[3] https://www.the-scientist.com/profile/the-father-of-autoimmunity-a-profile-of-noel-rose-67567

[4] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S008525381554591

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