Alzheimer’s & Dementia | 日常活动的分形模式与阿尔兹海默病或失智症

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撰文︱宁   子

责编︱王思珍

恒稳态（homeostasis）和恒稳控制（homeostatic control）早在19世纪初即已开始指导医学和生理学研究的方方面面。基于恒稳态假设，推定机体具备许多自动抑制机制，以便于消除或压制环境的干扰，也即负反馈（negative feedback）机制。同样在19世纪，物理学家开始通过线性差分方程组（linear differential equations）描述动态控制系统，开启了动态网络控制的篇章。自从拥有了数学的语言，人们发现有些动态网络的控制采取相反的机制，即正反馈（positive feedback）。虽然普遍情况下，正反馈导致不稳定的网络响应，但特定情况下，取决于网络的动力学（dynamics），其响应既可以放大桡动，也可以抑制桡动。物理学的发展也激发了生理学的新思考：是否恒稳控制足够描述生理系统的控制机理？随着对生理系统信号物理特征，包括长程记忆（long-term memory）和分形维数（fractal dimension）等的深入观察【1】，人们发觉需要对恒稳控制做出一定的修正才能够更好地描述生理动态系统，另外，异速控制（allometric control）可能能够更为准确地刻画生理现象【2】。分形生理学（fractal physiology）主要在这个背景下产生并发展，它是一门集成分形几何、统计物理、非线性动力学和生理学的交叉学科【3】。分形生理学的主题在于更好地理解生物复杂性（complexity）。

哈佛大学医学院（Harvard Medical School）和附属布莱根和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital）的医学生物动力学（Medical Biodynamics Program，MBP）团队领衔了很多有关分形生理学在医学、特别是睡眠医学和老年医学领域的研究。2018年9月和2021年6月，该团队相继在阿尔兹海默病领域的顶刊Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association以及Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring发表了最近研究进展，论文题目分别为“Fractal regulation and incident Alzheimer’s disease in elderly individuals”（文章一）和“Fractal motor activity regulation and sex differences in preclinical Alzheimer’s disease pathology”（文章二）。两个研究中，李鹏（文章一第一作者和文章二共同一作）、Lei Gao（文章二共同一作）和Kun Hu（文章一资深作者和文章二共同资深作者）分别与美国Rush Alzheimer’s Disease Center的David A. Bennett团队以及圣路易斯华盛顿大学（Washing University in St. Louis）的Yo-El S. Ju团队合作，研究了日常活动中的分形模式与阿尔兹海默型失智症（Alzheimer’s dementia）风险和阿尔兹海默病理（Alzheimer’s pathology）的关系。结果表明：在小时间尺度（小于90分钟）上，日常活动信号分形相关性的降低与未来阿尔兹海默型失智症风险的升高显著相关，该相关性独立于其他已知的风险因子【4】；另外，日常活动信号分形模式的紊乱与临床前期阿尔兹海默在体病理指标的升高显著相关，该相关性在女性尤为显著【5】。

近年来，人们的日常行为在健康或医学研究中逐渐受到重视。图1示意了一种常用于医学研究的腕表式仪器，该腕表式运动信号记录仪（actigraph）配备了敏感的加速度传感器件，从而感受空间三维方向的加速度信号。基于特定的算法，三维加速度信号可被集成为反应佩戴者活动与否与活动量大小的单维信号，即运动图（actigraphy）。

图1 运动腕表

（图来源：MBP团队）

运动图中的分形模式最早报道于2004年的一项研究中[6]，Kun Hu为该研究的第一作者，资深作者为在睡眠医学领域建树丰富的Steven A. Shea教授，作者中也包括了统计物理领域的泰斗、美国科学院院士H. Eugene Stanley教授。彼时分形生理学这一概念尚处于雏形阶段。该研究发表于统计力学的期刊Physica A: Statistical Mechanics and its Applications。研究结果首次揭示了貌似随机（apparently random）的运动信号具有鲁棒的尺度不变（scale invariant，分形模式的一个特质）（图2）和非线性特征，该特征既呈现在日常生活环境下，也呈现于时间隔绝的试验室环境中，表明分形模式可能是日常活动或运动的一个本质（intrinsic）属性。

图2 分形几何结构和分形统计信号。分形体现于多尺度上的相似性，小的空间或时间尺度模拟大的空间或时间尺度上的结构或统计特征，这种相似性不断向更精细的尺度上扩展。

（图来源：MBP团队）

随着研究的深入，运动中的分形特征在其他哺乳动物（比如鼠）[7]甚至果蝇[8]中也被报道。机理研究表明，分形特征的产生与生物钟中枢——视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）——具有因果关联，在切除SCN的大鼠模型中运动信号的分形模式消除，在大时间尺度上几乎完全随机化[9]，该研究也暗示SCN的调控不局限于传统意义上的生物节律——24小时——这一时间尺度，比如进一步的研究表明，SCN切除的小鼠可通过控制给食时间（time restricted feeding）的方式恢复24小时生物节律，但这种分形结构并不能通过该方式获得恢复[10]；另外，分形特征的产生也可能与进食期望（food anticipation）的控制中枢——背内侧下丘脑（dorsomedial hypothalamic）——具有关联[11]。

在人体研究方面，2004年和2009年在PNAS上发表的两篇论文[12, 13]将人体生理信号（包括心跳波动和日常行为）的分形模式与生物节律和衰老联系起来。诸上研究集中于理解运动信号在大时间尺度上的分形模式，与在动物试验中所发现的大时间尺度上的分形特征与生物钟的因果关联相呼应。小时间尺度上，运动信号分形模式的产生机理和与生理、病理之间的关系尚需要进一步的挖掘和认识。

2016年的一个RCT研究首次报道了小时间尺度上运动信号的分形相关性与认知和情绪具有显著的正相关[14]，同时该研究也暗示常用于生物钟干预的光照疗法有助于缓解因衰老造成的分形相关性的下降，在一定程度上指明了人类受试者中运动信号的分形特征与生物钟的因果关联。该研究所报道的小时间尺度上运动信号的分形特征与认知、情绪的关联暗示这一特征时间尺度有可能与高级皮层的活动具有关联。为进一步探索该问题，MBP的研究者通过纵向队列研究了该时间尺度上的分形模式是否预测未来的认知下降或失智风险（文章一）。

该研究（文章一）涉及到大约1400位受试者的大样本临床数据，这些受试者均来自于一项名为“记忆与增龄项目”（Memory and Aging Project，MAP）的临床研究[15]。该研究的受试者除了参与每年的系统健康状态随访之外，还进行了每年为期平均10天的日常活动监测。MAP临床研究由David A. Bennett教授领衔、在芝加哥Rush University, Rush Alzheimer’s Disease Center开展，其受试者们接受了长达15年的随访，平均随访时间为6年。

本项研究结果发现，当运动信号在小时间尺度上（小于90分钟）的分形相关性降低一个标准差大小时，受试者在未来罹患阿尔兹海默型失智症的风险增加31%、罹患轻微认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）的风险增加15%，同时，分形相关性的降低与认知功能的纵向下降速率具有显著关联，一个标准差大小的分形相关性的下降所关联的认知功能下降速率提升相当于2年的衰老进程。这些研究结果独立于其他已知的风险，比如日常活动量和睡眠碎片化等等，提示小时间尺度上的分形相关性降低是阿尔兹海默型失智症的一个独立风险因子。

为了更好的描述分形相关性与认知功能在个体内长程变化之间的关联，MBP的研究者也通过多元统计方法进行了建模[16]，该研究于2019年发表于Neurobiology of Aging，论文第一作者为李鹏、资深作者为Kun Hu。该研究报道了分形相关性与认知功能的纵向相关性，从个体上提示两者随年龄增长的进程中显著关联。同时，该研究也提示，不光是小时间尺度上的分形相关性预测未来的阿尔兹海默型失智症风险，阿尔兹海默型失智症的临床进程反过来也会对其施加影响，从而产生加速的下降，两个进程交织恶化；虽然大时间尺度上的分形相关性不独立预测未来的失智症风险，但失智症的临床进程仍然对该尺度上的分形特征施加影响，恶化其衰老速率。（详见逻辑神经科学报道：Neurobiology of Aging︱睡眠和节律的增龄变异与病理变异）

为了进一步确认分形模式与阿尔兹海默病病理的关联，MBP的研究者与圣路易斯华盛顿大学Knight Alzheimer’s Disease Research Center的Yo-El S. Ju团队合作，研究了在体阿尔兹海默病病理参数（包括PiB淀粉样蛋白和脑脊液tau）与运动信号的分形模式的关系（文章二）。Ju的团队招募了178名认知正常的成年人，所有受试者均进行了1-2周的日常活动监测，其中150名受试者进行了PiB PET成像、149名受试者进行了脑脊液检查。通过运动信号的分形分析，MBP的研究者发现，紊乱的分形模式与PiB阳性（定义为皮层标准吸收率大于1.42）可能性显著相关、并于脑脊液tau181-Aβ₄₂比值（该比值被认为是阿尔兹海默病临床前期的一个敏感且特异的指标）显著相关。这些相关关系与年龄、日常活动量、运动-休息模式碎片化和 APOE ε4携带者状态（APOE ε4即载脂蛋白apolipoprotein E的ε4等位基因，携带者具有高的晚发性阿尔兹海默风险）无关。此外，上述关系在女性中很显著，但在男性中则不然，提示这种关联也有助于理解阿尔兹海默病的性别差异。

文章结论与讨论，启发与展望

上述系列研究从多个角度系统揭示了日常活动的分形模式与阿尔兹海默型失智症和阿尔兹海默病理之间的关系，结合分形模式与生物钟调控之间的因果关联，这些研究有助于更好的理解生物钟调控紊乱与失智及其病理之间的时序或因果联系；同时，这些研究也有助于发现新的可供临床应用的干预靶点，从而在临床早期或极早期开展干预工作，延缓甚至控制进程。在进行这些工作之前，尚有许多基础问题有待更为深入的探索：比如上述关联是否具备特异性，即分形模式的紊乱是否特异于阿尔兹海默型失智症或其病理？从目前已有文献来看，这种特异性可能存在于不同的时间尺度上，MBP的研究者目前正在这一角度进行深入探究；另外，分形模式的紊乱与上述疾病风险之间的因果联系有赖于动物模型或随机对照试验的证实；小时间尺度的分形模式的脑区映射和/或与其他病理之间的关联也值得进一步研究。

原文链接：

1, Li, P., Yu, L., Lim, A.S., Buchman, A.S., Scheer, F.A., Shea, S.A., Schneider, J.A., Bennett, D.A. and Hu, K., 2018. Fractal regulation and incident Alzheimer's disease in elderly individuals. Alzheimer's & Dementia, 14(9), pp.1114-1125. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/j.jalz.2018.03.010 

2, Gao, L., Li, P., Gaba, A., Musiek, E., Ju, Y.E.S. and Hu, K., 2021. Fractal motor activity regulation and sex differences in preclinical Alzheimer's disease pathology. Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, 13(1), p.e12211. https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/dad2.12211

Kun Hu（左四）、Peng Li（李鹏）（左三）、Lei Gao（左一） 

（照片提供自：MBP团队）

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[1]A. L. Goldberger, “Complex Systems,” Proc Am Thorac Soc, vol. 3, no. 6, pp. 467–471, Aug. 2006, doi: 10.1513/pats.200603-028MS.

[2]B. J. West, “Control from an allometric perspective,” Adv Exp Med Biol, vol. 629, pp. 57–82, 2009, doi: 10.1007/978-0-387-77064-2_4.

[3]B. J. West, “Fractal physiology and the fractional calculus: a perspective,” Front Physiol, vol. 1, p. 12, 2010, doi: 10.3389/fphys.2010.00012.

[4]P. Li et al., “Fractal regulation and incident Alzheimer’s disease in elderly individuals,” Alzheimers Dement, vol. 14, no. 9, pp. 1114–1125, Sep. 2018, doi: 10.1016/j.jalz.2018.03.010.

[5]L. Gao, P. Li, A. Gaba, E. Musiek, Y.-E. S. Ju, and K. Hu, “Fractal motor activity regulation and sex differences in preclinical Alzheimer’s disease pathology,” Alzheimer’s & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, vol. 13, no. 1, p. e12211, 2021, doi: 10.1002/dad2.12211.

[6]K. Hu, P. C. Ivanov, Z. Chen, M. F. Hilton, H. E. Stanley, and S. A. Shea, “Non-random fluctuations and multi-scale dynamics regulation of human activity,” Physica A, vol. 337, no. 1–2, pp. 307–318, Jun. 2004, doi: 10.1016/j.physa.2004.01.042.

[7]C. Anteneodo and D. R. Chialvo, “Unraveling the fluctuations of animal motor activity,” Chaos, vol. 19, no. 3, p. 033123, Sep. 2009, doi: 10.1063/1.3211189.

[8]M. Koganezawa, H. Hara, Y. Hayakawa, and I. Shimada, “Memory effects on scale-free dynamics in foraging Drosophila,” Journal of Theoretical Biology, vol. 260, no. 3, pp. 353–358, Oct. 2009, doi: 10.1016/j.jtbi.2009.06.018.

[9]K. Hu, F. a. J. L. Scheer, P. C. Ivanov, R. M. Buijs, and S. A. Shea, “The suprachiasmatic nucleus functions beyond circadian rhythm generation,” Neuroscience, vol. 149, no. 3, pp. 508–517, Nov. 2007, doi: 10.1016/j.neuroscience.2007.03.058.

[10]P. Li, T. To, W.-Y. Chiang, C. Escobar, R. M. Buijs, and K. Hu, “Fractal regulation in temporal activity fluctuations: A biomarker for circadian control and beyond,” JSM Biomarkers, vol. 3, no. 1, p. 1008, 2017.

[11]M.-T. Lo, W.-Y. Chiang, W.-H. Hsieh, C. Escobar, R. M. Buijs, and K. Hu, “Interactive Effects of Dorsomedial Hypothalamic Nucleus and Time-Restricted Feeding on Fractal Motor Activity Regulation,” Front Physiol, vol. 7, p. 174, 2016, doi: 10.3389/fphys.2016.00174.

[12]K. Hu et al., “Endogenous circadian rhythm in an index of cardiac vulnerability independent of changes in behavior,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 101, no. 52, pp. 18223–18227, Dec. 2004, doi: 10.1073/pnas.0408243101.

[13]K. Hu, E. J. W. Van Someren, S. A. Shea, and F. A. J. L. Scheer, “Reduction of scale invariance of activity fluctuations with aging and Alzheimer’s disease: Involvement of the circadian pacemaker,” Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 106, no. 8, pp. 2490–2494, Feb. 2009, doi: 10.1073/pnas.0806087106.

[14]K. Hu et al., “Progression of Dementia Assessed by Temporal Correlations of Physical Activity: Results From a 3.5-Year, Longitudinal Randomized Controlled Trial,” Sci Rep, vol. 6, p. 27742, 2016, doi: 10.1038/srep27742.

[15]D. A. Bennett, J. A. Schneider, A. S. Buchman, L. L. Barnes, P. A. Boyle, and R. S. Wilson, “Overview and findings from the rush Memory and Aging Project,” Curr Alzheimer Res, vol. 9, no. 6, pp. 646–663, Jul. 2012.

[16]P. Li et al., “Interaction between the progression of Alzheimer’s disease and fractal degradation,” Neurobiol. Aging, vol. 83, pp. 21–30, Aug. 2019, doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2019.08.023.

制版︱王思珍

本文完