Sci Transl Med︱项贤媛等揭示大脑免疫细胞疯狂噬糖，助力神经退行性疾病的早期诊断

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撰文︱项贤媛

责编︱王思珍

葡萄糖是脑细胞的主要燃料。人类大脑约占总体重的2%，但它消耗了全身葡萄糖源能量的20%。能量代谢可以通过大脑中葡萄糖的分布间接记录。因此，假设葡萄糖在大脑中积聚的地方，能量需求和大脑活动特别高。在神经退行性疾病，例如阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）发生和发展期间脑能量代谢产生复杂的变化【1】。18F标记的氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（简称FDG-PET）被广泛用于检测脑葡萄糖摄取量，从而间接衡量神经元损伤程度【2】。然而，FDG-PET缺乏细胞分辨率，无法辨别对PET信号有贡献的细胞类型。前期大量研究指出，神经突触活动是FDG-PET信号的主要来源。因此，临床上，FDG-PET信号的强弱与神经活动直接挂钩【3-5】。但是，在AD的病理分子β-淀粉样蛋白（Aβ）积累早期，患者的FDG-PET信号显示出短暂的区域性增加【6-8】。此类神经退行性疾病前期的脑葡萄糖摄取量区域性增加的原因和机制尚未阐明，阻碍临床上对于患者早期诊断。

2021年10月13日，慕尼黑大学的项贤媛博士（文章第一作者）、Matthias Brendel、Christian Haass（共同通讯作者）等人在Science Translational Medicine上在线发表了以“Microglial activation states drive glucose uptake and FDG-PET alterations in neurodegenerative diseases”为题的文章，修正人们对脑FDG-PET成像的理解，助力神经退行性疾病的早期诊断。该文章阐述了FDG-PET信号直接受大脑中的免疫细胞葡萄糖摄取量的影响，大脑中免疫细胞的活动状态是导致患者早期FDG-PET信号改变的主要原因。

文中，作者使用了集落刺激因子受体抑制剂PLX5622清除野生型小鼠及AD模型（PS2APP）小鼠脑内的免疫细胞“小胶质细胞（microglia）”，后进行长时间纵向FDG-PET成像及小胶质细胞活性-PET（TSPO-PET）成像研究，发现在对照组中AD小鼠呈现意料中的小胶质细胞过度活跃，且葡萄糖摄取现剧烈上升（+17.6%）（图1）；在小胶质细胞清除组中，AD小鼠的脑葡萄糖摄取及炎症反应都回落到正常水平（图1），意味着过度活跃的小胶质细胞的活动推动了脑葡萄糖的摄取。更有趣的是，在野生型小鼠中，清除小胶质细胞后，大脑内的葡萄糖摄取量也出现显著下降，意味着在生理状态下，小胶质细胞的葡萄糖摄取量可能比预想中的要大，而传统上认为FDG-PET成像的信号只反应神经元活动可能需要被修正。

图1  清除小胶质细胞降低大脑葡萄糖摄取量

（图引自：Xiang X et al., Sci Transl Med, 2021）

随后，为了再次确定小胶质细胞对于脑内能量代谢的影响，作者使用了TREM2（髓样细胞上表达的触发受体2，一种参与代谢和活化的小胶质细胞基因）敲除小鼠进行长时间纵向FDG-PET成像及TSPO-PET成像研究。当AD小鼠缺失Trem2基因后，AD小鼠在12月龄的时候不再出现葡萄糖摄取现剧烈上升，而是与12月龄的野生型小鼠无异（图2）。在野生型小鼠中，Trem2的缺失也使其出现葡萄糖代谢减退。再次证明，在小鼠中，相当大一部分的FDG-PET成像的信号来源于小胶质细胞的能量代谢。同时，在病理状态下（即AD小鼠模型），小胶质细胞的异常激活更加加剧了小胶质细胞的噬糖量，从而导致FDG-PET信号的升高。

图2 Trem2缺失使小胶质细胞活动能力和噬糖能力下降，从而导致FDG-PET信号下降

（图引自：Xiang X et al., Sci Transl Med, 2021）

为了确定神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞对葡萄糖的摄取量及各自对FDG-PET成像结果的贡献，作者结合了18F标记的氟代脱氧葡萄糖（简称FDG）及细胞分选技术。当FDG注射到体内，氟代脱氧葡萄糖会被快速吸收并且停留在细胞内，其放射性信号能被检出，从而反映该细胞或组织的葡萄糖摄取能力。作者在不同的小鼠模型中注射此类葡萄糖后，分选出神经元胞体、星形胶质细胞及小胶质细胞，分别检测各种细胞中葡萄糖所释放的放射性信号，从而确定小胶质细胞的葡萄糖摄取量高于神经元胞体和星形胶质细胞（图3）。作者对比了来源于野生型小鼠和Trem2敲除小鼠的各类细胞发现，只有小胶质细胞呈现更低的葡萄糖摄取量（图3）。而当对比来源于AD小鼠的各类细胞发现，只有小胶质细胞出现葡萄糖摄取量升高（图3）。这两方面的数据显示，在小鼠中，FDG-PET信号的改变是由于小胶质细胞葡萄糖摄取量的变化。此结果严重挑战了目前临床上认为的FDG-PET成像的信号只反应神经元活动这一概念。

图3 小胶质细胞的活性决定其葡萄糖的摄取量，从而改变FDG-PET成像结果

（图引自：Xiang X et al., Sci Transl Med, 2021）

为了确定该结果的转化及临床意义，作者收集了AD及Tau蛋白病病患队列 （表格1），并进行FDG-PET成像及小胶质细胞活性-PET（TSPO-PET）成像。12个AD病患及21个Tau蛋白病病患以及对照个体，都进行了纵向成像检查。病患所损伤的脑区为典型的疾病相关脑区，即Aβ阳性的AD病人出现顶枕叶神经退化，Tau蛋白病患出现轻度前额叶退化。在AD病人中，前额叶的FDG-PET信号较正常个体高，同时此区域的FDG-PET信号与TSPO-PET呈现显著正相关（图4）。在Tau蛋白病病患中，顶叶较高的FDG-PET信号也是与TSPO-PET呈现显著正相关。也就是说在未见明显神经损伤，但已出现病理改变的脑区（即Aβ阳性或Tau病理蛋白），FDG-PET与TSPO-PET信号出现明显正相关，且与正常个体相比两者都呈现显著上升（图4）。这些结果提示，在患者中小胶质细胞的激活直接影响FDG-PET信号。此结果解答了临床上存在已久的疑问，即在神经退行性疾病发生的早期出现的部分脑区过于活跃的能量代谢并不是来源于过度活跃神经元活动，而是提示着该脑区出现了强烈的炎症反应。

表格1 患者队列信息

（表格引自：Xiang X et al., Sci Transl Med, 2021）

图4 AD及Tau蛋白病病患队列FDG-PET与TSPO-PET影像结果

（图引自：Xiang X et al., Sci Transl Med, 2021）

示意图：小胶质细胞的激活程度决定其葡萄糖的摄取量，从而影响患者葡萄糖-PET信号

（图来源：Xiang X., Brendel M., Haass C.）

文章结论与讨论，启发与展望

能量代谢可以通过脑中葡萄糖的分布间接记录。因此，葡萄糖在大脑中积聚的地方，能量需求和大脑活动特别高。传统上认为，只有神经活动特别是神经突触活动消耗的能量最大，因此临床上把葡萄糖成像的信号强弱直接等同于神经活动的强弱【3-5】。小胶质细胞作为大脑中最重要的免疫细胞，关于其在大脑中的耗能情况的研究相对空白。作者的这篇文章补充了这一空白，修正了人们对葡萄糖成像的信号的理解，提出除了神经活动外，小胶质细胞的活动也能显著改变葡萄糖成像的信号。

作者使用细胞分离的办法探究了不同细胞的类型对葡萄糖摄取的量，并指出小胶质细胞，特别是在疾病情况下激活的小胶质细胞摄取的葡萄糖远高于神经元胞体和星形胶质细胞。这里需要特别指出的是，此方法的不足之处在于缺乏对神经突触耗能的分析。并且此类葡萄糖信号只能说明细胞对葡萄糖的摄入量，而没有办法进一步分析葡萄糖的代谢方向。因此，相比于小胶质细胞，神经突触活动的绝对耗能情况值得进一步探究。同时，小胶质细胞摄入如此高量的葡萄糖的代谢方向也值得细究，例如，小胶质细胞是否有可能将分解后的葡萄糖传送给神经元以帮助神经元度过炎症反映，或者小胶质细胞本身的免疫活动需要消耗掉摄入的全部葡萄糖？

尽管有这些不足，来自动物模型和临床病人的联合数据表明，大脑中的免疫细胞小胶质细胞的特点是大量摄取葡萄糖。这些发现直接改变了临床上我们如何解释FDG-PET葡萄糖成像的结果。临床医生了解图像信号的来源至关重要。大脑中能量代谢几乎完全由神经元的功能与活动决定的认识需要被修正，因为由小胶质细胞介导的炎症反应对大脑中的葡萄糖摄取具有至关重要的影响。这一研究对于正确解读FDG-PET数据和指导神经退行性疾病的早期诊断有重要的意义。同时，此研究说明葡萄糖成像有助于作为生物标志物来捕捉小胶质细胞对神经退行性疾病治疗干预的反应。

原文链接：https://www.science.org/doi/abs/10.1126/scitranslmed.abe5640

项贤媛（左），第一作者，目前就职于中科院深圳先进技术研究院；Christian Haass （中），通讯作者，慕尼黑大学；Matthias Brendel（右），通讯作者，慕尼黑大学。

（照片来源：由作者提供）

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【1】Jack, C.R., Jr., et al., Tracking pathophysiological processes in Alzheimer's disease: an updated hypothetical model of dynamic biomarkers. Lancet Neurol, 2013. 12(2): p. 207-16.

【2】Tang, C.C., et al., Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis. Lancet Neurol, 2010. 9(2): p. 149-58.

【3】Sokoloff, L., et al., The [14C]deoxyglucose method for the measurement of local cerebral glucose utilization: theory, procedure, and normal values in the conscious and anesthetized albino rat. J Neurochem, 1977. 28(5): p. 897-916.

【4】Sokoloff, L., Energetics of functional activation in neural tissues. Neurochem Res, 1999. 24(2): p. 321-9.

【5】Sokoloff, L., Sites and mechanisms of function-related changes in energy metabolism in the nervous system. Dev Neurosci, 1993. 15(3-5): p. 194-206.

【6】Oh, H., et al., Covarying alterations in Abeta deposition, glucose metabolism, and gray matter volume in cognitively normal elderly. Hum Brain Mapp, 2014. 35(1): p. 297-308.

【7】Gordon, B.A., et al., Spatial patterns of neuroimaging biomarker change in individuals from families with autosomal dominant Alzheimer's disease: a longitudinal study. Lancet Neurol, 2018. 17(3): p. 241-250.

【8】Benzinger, T.L., et al., Regional variability of imaging biomarkers in autosomal dominant Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A, 2013. 110(47): p. E4502-9.

制版︱王思珍

本文完