Cell 前瞻综述︱解析版！脑源性神经营养因子信号转导：从突触调控到精神疾病

撰文︱郑媛嘉

责编︱王思珍

1982年，学者发现了一种新的神经营养因子：脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF），可支持鸡胚背根神经节的存活和生长[1]。大量研究表明了BDNF在中枢神经系统中信号转导的多个方面，以及BDNF在神经元发育、突触可塑性以及精神疾病的病理和治疗中的作用。证据表明了BDNF在神经系统功能和病理中的重要性，也提示了BDNF是神经精神治疗有效性的关键因素。然而BDNF信号转导具有多功能性，因此难制定具体的假设或研究方向。尽管BDNF是一个单一的因子，但它可以根据其表达机制、释放部位和作用部位触发多种相互矛盾的功能后果。尽管BDNF研究具有充分的重要性，但它也可能会在该领域引发一定程度的挑战与困难。 

2021年12月，美国范德比尔特大学脑研究所和药学系的Camille S. Wang、Ege T. Kavalali和Lisa M. Monteggia（通讯作者）在Cell上发表了题为“BDNF signaling in context: From synaptic regulation to psychiatric disorders”的前瞻性（leading edge）综述文章，系统总结了空间和时间因素对BDNF活性的重要性，特别是在突触发生、赫布可塑性、稳态可塑性和在精神疾病的治疗等过程中的作用。

从转录到下游信号通路

人类BDNF基因有9个启动子、11个外显子，外显子比大鼠和小鼠的多2个，因此人类的BDNF更具有复杂性。这些不同的转录本可能具有细胞特异性和活性依赖性，可以对分子和行为表达产生独特的影响[2]。BDNF mRNA有两个替代位点：一个是短的3’非翻译区（UTR），另一个是长的3’UTR [3]，其中长的3’TR被破坏，尽管可使BDNF mRNA和蛋白质的总量保持不变，但BDNF mRNA在神经树突中水平极低。BDNF突变小鼠海马棘变薄、密度变低，并且长时程增强（long-term potentiation，LTP）减少[4]。BDNF在大脑中海马和皮质中表达量最高，在神经元和神经胶质细胞的细胞体中合成[5]，在人类神经元中，BDNF转录本在神经元胞体中被翻译切割成pro-BDNF前体。pro-BDNF既在细胞内转化，又在细胞外分泌（随后转化），这一过程有助于调节pro-BDNF与成熟BDNF在突触过程中的不同作用，如LTP [6]。

图1 BDNF-TrkB活动的突触前和突触后作用示意图

（图源：Camille S. Wang, et al., Cell, 2021）

BDNF可以在胞内被包装成致密的核心囊泡，被运送到轴突末端和树突室[7]。BDNF可通过Ca²⁺依赖机制持续释放，其最有效的分泌形式是依赖于电刺激的活动[8]。BDNF的释放可被synaptotagmin-IV所抑制，由不同的可溶性NSF-附着蛋白受体（SNAREs）复合物驱动[9, 10]（图1）。BDNF容易与细胞膜和细胞外基质结合，因此限制了其分泌后的扩散能力[11]。BDNF与原肌球蛋白受体激酶B（Tropomyosin receptor kinase B，TrkB）受体高亲和力结合，从而激活调节许多突触过程的信号通路。TrkB位于胶质细胞、神经元胞体、突触前末端和树突上的突触后的特定位点[12]。TrkB在质膜上的表达是动态的，可以通过兴奋性突触活动增强，也可以通过网格蛋白介导的内吞作用进入细胞内囊泡转运到不同区域继而调节各种过程[13]。

BDNF激活TrkB可触发重要的下游通路（图2），通过Src同源结构域2的激活和磷脂酶C-γ（Phospholipase C-γ，PLC-γ）的磷酸化，激活磷脂酰肌醇3激酶/雷帕霉素的靶点（phosphatidylinositol 3 kinase/mechanistic target of rapamycin，PI3K/mTOR）和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated kinase，MAPKn/ERK）通路。PI3K/mTOR的激活促进了神经元的生存，而MAPK信号促进了突触可塑性和神经元功能，PLC-γ途径的激活导致产生三磷酸肌醇（Inositol trisphosphate，IP3），随后从内部钙库中释放钙，从而激活钙依赖性蛋白激酶以影响突触可塑性等过程[14]。

图2 BDNF-TrkB受体结合导致不同下游信号通路的激活

（图源：Camille S. Wang, et al., Cell, 2021）

突触发生（synaptogenesis）

BDNF-TrkB信号通路主要通过三种方式调控突触的形成：一、提高轴突和树突的分化程度；二、诱导轴突和树突的突起形成；三、稳定已有的突触[15]，此外，时间和空间等相关的因素也可影响突触发生。BDNF可增加视觉皮层第4层基底树突的长度和复杂性，而其他层则没有反应，表明BDNF信号具有层次性特异性[16]。海马BDNF可增加根尖树突的长度[17]，增大树突棘头的尺寸[18]。在发育关键期，突触前位点TrkB的缺失会损害突触前末端的形成，突触后位点TrkB的缺失会损害突触后特异性形成，而前后都缺失则损害了前后突触的形成，不过，在发育阶段完成并形成突触后，TrkB缺失就不影响突触的形成了[19]。总而言之，通过时间和空间的不同机制使BDNF得以在不同的时期特异性地调节突触形成。

赫布可塑性（hebbian plasticity）

赫布可塑性的活动依赖于突触强度适应，包括LTP和长时程抑制（long-term depression，LTD），以及突触前易化和抑制。赫布可塑性的标志特征包括联想性、快速诱导性和输入特异性的变化。这是一个正反馈过程，例如，在LTP诱导下，突触连接通过对相同刺激的反应增加而变得更强（图3）。赫布可塑性是学习和记忆的基础，BDNF参与了可塑性的突触前和突触后机制。

图3 赫布与稳态形式的可塑性原则

（图源：Camille S. Wang, et al., Cell, 2021）

一、神经递质释放的急性调节

外源性BDNF可增加诱发反应的频率和振幅[20]，这些作用依赖于TrkB的激活[21]，但其对自发神经传递的影响尚不清楚。在河豚毒素（TTX，一种强有力的电压门控钠通道阻滞剂）的存在下，BDNF增加了微型兴奋性突触后电流（mEPSCs）的频率[22]，但也有人发现BDNF对自发释放没有影响[23]。另外，BDNF降低抑制性突触后电流（IPSCs）的成对脉冲抑制，提示突触前有BDNF的作用位点[24]。内源性大麻素（突触后TrkB激活的逆行信使），可降低GABA能传递的释放概率[25]，但也有人发现在海马区使用BDNF不会影响抑制性神经递质的释放[26]。综上所述，BDNF能增加兴奋性诱发释放，可能调节兴奋性自发释放，整体减弱抑制性神经传递。

BDNF调节自发和诱发释放的机制，可能是BDNF在突触后发挥作用，急性调节神经传递[27]，也可能是基于突触前TrkB受体[28]。TrkB受体激活MAPK和PLC-γ通路，这两种通路都与BDNF影响突触前神经递质释放的能力有关。首先，MAPK途径磷酸化突触素synapsin（一种突触泡相关蛋白），可调控突触泡池动力学[29]。另外，BDNF可增加细胞和突触的钙离子水平[30]，然而BDNF诱导的钙释放发生在突触前还是突触后位点还有待明确。钙内流的一个潜在来源可能是PLC-γ通路激活了瞬时受体电位阳离子（transient receptor potential cation，TRPC）通道，阻断TRPC活性可减弱BDNF介导的钙内流[30,31]。但是，突触前和突触后的钙变化可能并不排斥的，它们有可能参与不同的途径来影响BDNF诱导的神经传递变化。另外，BDNF-TrkB信号转导在大脑不同区域的位置可以导致对钙信号的不同影响，比如，BDNF减缓了脑干花萼状突触的钙通道激活并抑制胞外和胞内作用[32]。

二、长时程增强

长时程增强（LTP）是一种突触可塑性的形式，短暂的强刺激或突触前和突触后刺激的时间配对可增强随后对刺激基线水平的反应（图3）。LTP可分为三个主要阶段：诱导、维持和表达[33]。BDNF基因缺失导致LTP的诱导和增强幅度受损[34，35]。BDNF-TrkB信号在不同发育阶段或受体位置的转导对LTP的不同阶段都具有重要作用[28]。BDNF影响突触电位的能力可能随着突触的成熟而增强，在大鼠出生后12-13天BDNF可促进海马LTP，但在出生后8天时没有这种现象[23]。另外，外源性慢速灌注BDNF不会使突触增强，但提高速率后可增强[36]。此外BDNF能在局部特异性地作用于TrkB受体，BDNF释放和TrkB激活的位置在LTP中起重要作用，在CA3-CA1通路中删除BDNF和TrkB受体发现突触后TrkB受体参与LTP的诱导，突触前和突触后TrkB受体参与LTP的维持，突触前CA3神经元释放BDNF可激活LTP的诱导和维持[28]。通过向突触前CA3神经元注入BDNF可修复因缺失BDNF引起的变化，但不能在突触后神经元中修复[37]。此外，刺激诱导的突触后BDNF释放可激活相同突触后棘上的TrkB受体，这直接影响着LTP的功能[38]。BDNF-TrkB激活对LTP的影响涉及一系列TrkB下游通路。PLC-γ途径可形成IP3，IP3与肌浆网上的受体结合，增加细胞内钙水平，促进α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异恶唑烯丙酸受体（AMPAR）表达和细胞电位增强[39]。 TrkB还可以结合并激活Fyn（一种Src家族的酪氨酸激酶，可以磷酸化NMDARs），从而增加NMDAR通道的开放概率，增加钙的流入和突触电位的可能性[40]。综上，TrkB的特异性激活以及随后下游蛋白的磷酸化，可能介导了BDNF对LTP的影响。

三、学习和记忆

BDNF可被学习任务内源性调节，并可能有助于学习和记忆。例如海马体中的BDNF可能在新的物体识别任务中调节学习[41]；在人类研究中发现，Val66Met多态性（一种常见的单核苷酸多态性）会损害神经元释放BDNF，这种多态性也与记忆任务的性能有关[42]。不过，BDNF在学习和记忆中的作用多年来一直存在争议，这可能是因为BDNF在不同的大脑区域被调节，可以调节不同类型的学习。

稳态可塑性（homeostatic plasticity）

赫布可塑性有利于信息存储等过程，但突触变化方向的正反馈回路可能导致兴奋或抑制的失控。稳态可塑性将活动维持在一个设定值附近，这样就会产生一个错误信号来调节活动回到一个目标设定值。例如，阻断GABA能信号一开始会增加网络活动，但在48小时后，活动恢复到基线值。这些稳态变化呈倍增增长，称为“突触缩放（synaptic scaling）”[43]（图3）。那么BDNF信号传导途径是如何参与到赫布和稳态两种不同的突触可塑性中的呢？相关研究主要针对参与特定突触可塑性的BDNF信号的位置和持续时间进行。在用TTX处理的皮质细胞中，外源性BDNF增加时，网络性质倾向于抑制，而当BDNF减少时，网络性质倾向于激发[44]。BDNF反馈的增加可下调兴奋性突触强度[45]。与其他过程类似，BDNF在不同的位置和时间会产生不同的效果，慢性激活BDNF-TrkB可介导伏隔核（nucleus accumbens，NAc）细胞AMPAR表达的下调[46]，但能促进皮层神经元突触增量（synaptic upscaling）[44]，表明BDNF对稳态可塑性的影响具有脑区特异性。BDNF释放的时间也影响其对可塑性的影响。在NAc中急性给予BDNF可增加了AMPAR亚基表达，而慢性给予却会导致其表达下调[46]。这表明时间快慢对可塑性存在一种双向效应。综上所述，BDNF是稳态可塑性的重要介质，考虑其时间和空间位置对活动的影响是至关重要的。

稳态可塑性是精神病学治疗的靶点之一

氯胺酮（ketamine）是被批准用于治疗情绪障碍的药物之一，其机制可能与突触扩展有关，它通过抑制自发的NMDARs机制在给药数小时内引起反应，这种阻断激活了一系列的稳态反应，包括抑制钙调素依赖性激酶：eEF2激酶，该激酶能快速触发BDNF蛋白的合成并诱导海马中的突触增量[47]，表明突触增量和快速抗抑郁作用的信号通路之间存在因果关系。有趣的是，同为NMDAR拮抗剂的美金刚（memantine），却不能复制氯胺酮对BDNF信号转导和快速抗抑郁作用的影响。由于美金刚阻断静息膜电位附近NMDARs的效果有限，不会触发关键的细胞内信号通路，比如抑制eEF2或BDNF蛋白表达[48]。一些研究发现，氯胺酮诱导的电位增强与NMDA依赖性LTP不同，且不影响LTP [49]，甚至可能具有阻断LTP的效应[50]，但其中的相互作用机制仍不清楚，这也进一步增加了BDNF在氯胺酮作用中作用的复杂性。

锂剂（lithium）是有效治疗双相情感障碍的手段之一，其机制涉及BDNF和神经突触降级（synaptic downscaling），不同于氯胺酮，它稳定而持久地诱导BDNF的增加。条件性敲除BDNF后，给予锂剂也不能改变动物的多动症样行为 ，这表明锂的抗躁狂作用需要BDNF介导。此外，锂通过突触后机制导致AMPAR振幅下降[51]氯胺酮和锂与BDNF信号都可能有关，但在突触缩放上起相反的作用，这可能是由于两种药物诱导BDNF释放的定位（比如轴突 vs树突）和时间不同所致。氯胺酮诱导的BDNF蛋白升高是急性且短暂的，而锂作为一种慢性治疗，可使BDNF持续升高（图4）。总而言之，氯胺酮和锂剂的证据都提示了突触缩放在治疗中具有重要作用[47]。

图4 急性与慢性BDNF活性对可塑性的重要性

（图源：Camille S. Wang, et al., Cell, 2021）

精神疾病及治疗

许多精神疾病的生物学基础仍不清楚，患者可以表现出不同的症状组合，而不同的精神疾病在其发展过程中涉及不同的机制，但临床上会重叠使用相同的药物，如抗抑郁药物来治疗某些不同的精神疾病，这些药物的机制，特别是抗抑郁药涉及了BDNF-TrkB信号（图5）。更好的理解脑源性神经营养因子是如何参与各种精神病治疗可以帮助我们理解以及改善疾病预后。抗精神病药物对BDNF的影响具体如表1。

图5 精神科药物对不同脑区BDNF活性

（图源：Camille S. Wang, et al., Cell, 2021）

表1 不同精神治疗方法在不同时间尺度和脑区位置对BDNF的影响

（表源：Camille S. Wang, et al., Cell, 2021）

一、抗抑郁药的作用

针对单胺能系统的药物，如5 -羟色胺选择性再摄取抑制剂（SSRIs），已成为重度抑郁症（major depressive disorder，MDD）最主要的治疗，最近一种氯胺酮衍生的鼻喷雾剂被批准用于治疗难治性抑郁症。BDNF是氯胺酮和传统抗抑郁药治疗机制的共同因素[52]。这暗示BDNF是一个潜在的生物目标，是一般抗抑郁机制的共同靶点。针对单胺能系统的抗抑郁药物增加皮层和海马BDNF和TrkB的表达[53]。在前脑条件性敲除BDNF或TrkB会使对抗抑郁药物的反应减弱[54, 55]，这提示BDNF-TrkB信号转导不一定参与抑郁症的病理生理过程，但它可能是抗抑郁药物反应的关键中介。

二、TrkB参与抗抑郁反应的机制

BDNF在不同区域的抗抑郁反应也有不同，在齿状回内注入和敲除BDNF分别诱导和减弱抗抑郁反应[56,57]，而CA1突触后 TrkB受体则对氯胺酮诱导的突触增强和快速抗抑郁作用有影响[58]。虽然海马体的神经发生被认为在抗抑郁作用中发挥了作用，但氯胺酮抗抑郁作用的快速时间表明神经发生似乎并不是启动抗抑郁作用的条件。典型和快速作用的抗抑郁药都直接与TrkB受体结合，促进BDNF激活TrkB受体[59]，这是很有突破的发现，因为之前的理解是，抗抑郁药物会增加BDNF的表达，进而激活TrkB受体。因此，选择性TrkB激动剂被认为是潜在的治疗方法[60]，BDNF在抗抑郁药物机制中发挥的重要作用进一步表明，抗抑郁药作用不一定是疾病过程的病理生理学逆转，而更多的是对不良思维或行为模式的“掩蔽“效应，病理生理机制和治疗机制可以是分离的。

三、双相情感障碍（bipolar disorder）的治疗

情绪稳定剂是治疗急性躁狂的主要药手段[61]。锂剂通过BDNF发挥抗躁狂作用，长期服用锂会增加海马和额叶皮层BDNF蛋白水平[62]。此外，锂被可通过AMPAR亚单位的持续内吞来介导突触降级，这一效应依赖于BDNF-TrkB信号[51]。丙戊酸是另一种情绪稳定剂，反复给药可增加海马和皮层中BDNF的表达[62]。锂和丙戊酸均激活BDNF的启动子IV （表1）。总体而言，情绪稳定剂会增加图5脑区中的BDNF活动，以介导其抗躁狂作用。

四、创伤后应激障碍

创伤后应激障碍（post-traumatic stress Disorder，PTSD）可能源于经历创伤事件，引起典型症状，如过度警觉、回避和情绪/认知改变。PTSD的一线治疗药物是SSRIs，因其具有一定疗效和低副作用。PTSD的机制尚不清楚，但可能与恐惧学习和消除有关，而BDNF-TrkB信号与恐惧学习和消除有关，特别是在前额叶皮层、海马体和杏仁核[63, 64]。尽管个体对PTSD的易感性有不同的遗传因素和背景因素，但治疗的第一步与治疗MDD是一样的。

五、精神分裂症

精神分裂症（schizophrenia）是一种涉及慢性或复发性精神病的精神疾病，以阳性症状（妄想、幻觉、言语混乱)和阴性症状（快感缺失、情绪低落）为主要特征。通过靶向多巴胺能系统治疗阳性症状是治疗精神分裂症的主要手段。BDNF被发现在改善多巴胺能神经元的生存和功能方面发挥作用[65]。因此，有可能精神分裂症及其治疗可能涉及BDNF信号作为其机制的一个组成部分。动物模型中就发现BDNF水平降低[66]，其他抗精神病药物对BDNF的影响具体如表1。

六、强迫症

强迫症（obsessive-compulsive disorder，OCD）的特征是反复出现的、侵入性的想法，这些想法会引起严重的痛苦，患者可能会采用重复的、补偿性的行为或精神行为来缓解压力（比如在接触公共马桶座圈后反复洗手）。OCD一线治疗也是SSRIs，也涉及BDNF-TrkB信号通路[67]。有一些基因和回路被认为与其发病机制有关。例如，敲除SLITRK5基因，导致小鼠出现类似强迫症的行为[68]。SLITRK5参与了BDNF-TrkB信号转导，因为它在BDNF诱导的活动中与TrkB共同作为受体[69]。皮质-纹状体丘脑-皮质环被发现是OCD患者突触功能障碍的主要部位[70]， BDNF可能参与了这种障碍[71]。除了发病机制外，BDNF可能还参与了强迫症患者的治疗反应，因为BDNF的一些基因变异与强迫症患者能否对抗抑郁药物有更好反应相关[72]。因此更好地理解人类等位基因的自然变异可能有助于改善OCD治疗疗效。

七、TrkB激动剂的治疗

由于BDNF是一种肽，它不能穿过血脑屏障，有研究尝试将肽注入大脑，但这会导致其他的副作用[73]。有人开发出小分子TrkB激动剂，用于治疗机制中涉及BDNF的神经精神疾病[74]，如7,8-二羟基黄酮[75]。但也有报道称，TrkB激动剂实际上都没有发挥其所宣称的功能，也使得这些化合物激活TrkB下游通路的有效性和特异性受到了质疑[76]。但总体而言，TrkB激动剂的作用，类似于外源性BDNF，目的是模拟内源性BDNF在空间和时间方面精确性的作用。

文章结论与讨论，启发与展望

本文旨在探讨BDNF-TrkB信号通路在突触可塑性的结构调控、赫布可塑性和稳态调控方面的多方面作用。类似于由谷氨酸和GABA等神经递质引导的信号通路，BDNF对突触信号产生了不同的导向通过作用，在某些情况下会导致了看似矛盾的调节结果。BDNF对可塑性的影响取决于信号精确的亚细胞定位以及BDNF信号的时间特征。因此，研究BDNF在空间和时间上的特异性调控方法将有助于进一步理解BDNF的作用。此外，BDNF特异性地和局部地作用于突触前和突触后TrkB受体，激活参与突触发生、短期和长期可塑性的不同下游信号通路。虽然BDNF在疾病病理生理学中的作用尚不清楚，但BDNF似乎在精神治疗的潜在机制中发挥了关键作用。未来的基础和转化研究，特别是潜在的BDNF- TrkB疗法，需要考虑BDNF精确的空间和时间相关性，以达到预期的治疗结果。

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原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.003 

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制版︱王思珍

本文完