Neurosic Bull︱SACT模板：针对学龄儿童的弥散张量模板及其效度验证

撰文︱官浩然

责编︱王思珍

随着学龄期儿童（6-12岁）认知能力的快速发展，其脑白质也呈现出稳定的发育进程，包括宏观和微观结构的改变。弥散加权磁共振成像（diffusion-weighted magnetic resonance imaging，DWI）以大脑中的水分子弥散信号为基础，可以对白质微观结构进行非侵入的定量评估，在发育和临床课题中被广泛应用。弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）作为DWI数据中的一种常用模型，因其较短的扫描时间和较低的硬件要求，被广泛应用于儿童脑白质发育研究。在DTI数据分析中，空间标准化是进行被试间分析、或将个体空间映射到标准空间的必要步骤，其核心是配准算法。相比于基于标量的配准（如各向异性分数，fractional anisotropy，FA），使用全部张量信息的配准已被证明具有更好的表现[1]，且适用于其他类型弥散加权成像[2]。然而，现有的弥散张量模板大多基于成人数据建立[3]，并不一定适用于大脑持续发育的学龄儿童。

2022年1月29日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室的陶沙教授课题组在Neuroscience Bulletin上发表了题为“The SACT Template: A Human Brain Diffusion Tensor Template for School-age Children”的文章，利用大规模学龄期儿童的弥散磁共振数据（380名被试），利用DTI-TK和ANTs工具建立了学龄儿童弥散张量模板（school-age children diffusion tensor template，SACT），并映射到基于相同数据集建立的中国儿童图谱（Chinese pediatric atlases，CHN-PD）的标准空间中。最后，进一步在中国和高加索儿童的数据集中分别验证了SACT模板的空间标准化性能。这是第一次在标准空间中建立针对学龄期儿童的弥散张量模板，有助于儿童白质特征的研究。

所有被试的T1和DTI数据均经过了严格的质控。在模版构建过程中，针对不同年龄段被试数目分布不一致的情况，为减少特定年龄段被试对构建模板的影响，本研究采取了随机抽样的策略，从每个年龄段（6-12岁，共6个年龄段）内以不放回随机抽样的方式抽取20名被试，即每次抽样后将得到120名被试。基于随机抽取的120名被试，首先利用DTI-TK构建120人的组水平张量模板，由个体空间转到群体空间（图1-1）；然后通过形变矫正，将对应的T1w数据配准到DTI数据的个体空间中，并将其平均变为T1数据的群体空间（图1-2）；接下来，使用CHN-PD中的T1模板作为标准空间的参照系，通过ANTs工具（Advanced Normalization Tools）将群体空间映射到MNI（Montreal Neurological Institute space）标准空间中（图1-3）；结合1和3两步，完成了从个体空间到标准空间的形变（图1-4），直接将个体空间中的张量重定向到CHN-PD标准空间中，避免了多重插值的平滑效应；最后，将CHN-PD标准空间中的个体张量平均，得到了标准空间中的张量模板（图1-5）。具体计算流程如图1所示：

图1 弥散张量模板在CHN-PD标准空间中的构建示意图

（图源：C. Chu et al., Neurosic Bull, 2022）

上述抽样和模板构建过程将重复100次，每次抽样后均进行模板构建。在共计12，000例抽样数据的基础上，本研究发现基于在不同抽样数据构建的张量模板之间具有极高的相似度（图2 A），具体表现为：同一体素位置下，不同模板间张量的欧式距离（euclidean distance squared ，EDS：用于衡量张量间的不一致性）极低；由张量计算出的FA和MD（mean diffusivity，MD）在模板间的空间相似性极高；重采样数据间重合的平均被试人数为48人。进而将基于100次抽样构建的模板进行平均得到最终的SACT模板（图2 B），肉眼观察无明显伪影，可见大脑中的白质结构细节。此外，本研究还利用每个年龄组中的全部样本建立了针对特定年龄组的白质模板，计算流程与图1一致，每个年龄组的标准空间以CHN-PD图谱中对应年龄组的T1模板为参考。

图2 基于不同抽样数据集构建的张量模板一致性评估，以及SACT模板的展示

（图源：C. Chu et al., Neurosic Bull, 2022）

进一步，本研究在中国和高加索儿童的数据集上分别验证了SACT模板的配准表现。相比于在成人数据中空间标准化效果最好的IIT张量模板[3]，基于SACT模板的配准在学龄儿童数据集上表现出更高的组间一致性和更少的形变：体素水平的一致性由EDS和偏差距离（deviatoric distance squared，DDS）[4]衡量，SACT配准后的平均DDS要显著低于IIT模板，后者在胼胝体压部区域有更高的DDS；从个体张量数据配准到白质模板过程中，体素水平的形变量主要体现在局部和总体的Jacobian determinant（JD）参数上，与使用IIT模板相比，基于SACT模板的平均总体JD更接近于1（图3A为中国儿童数据结果；图3B为高加索儿童数据结果）。此外使用SACT模板配准得到的图像中有更大比例的体素其JD与1的差值更小（图3C为中国儿童数据结果；图3D为高加索儿童数据结果），表明在从模板到个体张量数据的形变过程中SACT模板的形变量更少；被试间配准一致性则通过所有被试数据中FA的标准差和二元一致性（dyadic coherence， dCOH：用于测量被试间主要弥散方向的一致性）[5]衡量，SACT模板配准后更大的dCOH和更小的FA标准差意味着更好的被试间配准一致性。

图3 SACT模板与IIT模版在两组数据集（中国儿童HLG数据集和高加索儿童NKI数据集）上带来的配准精度差异示意（以形变为例）

（图源：C. Chu et al., Neurosic Bull, 2022）

同时，本研究以学龄儿童脑白质发育为例，探索了SACT模板对统计分析的影响。在儿童年龄与DTI参数（FA和MD）的相关分析中，无论是通过基于体素的分析方法（voxel-based analysis, VBA）还是白质骨架分析方法（tract-based spatial statistics, TBSS），结果都显示：相较于IIT模板，尽管基于SACT模板的统计结果表现出相似的空间分布模式，但其统计值的分布呈现出与成人模板的显著差异，并直接影响到基于置换检验的显著性分析结果。因此，这提示在后续的学龄儿童研究中不应忽视配准模板的影响。

文章结论与讨论，启发与展望

研究者基于大样本的高质量DWI数据建立了学龄期儿童的弥散张量模板SACT。与IIT模板相比，两个不同的学龄儿童DWI数据集都验证了SACT模板更高的空间标准化准确性。此外，在实际应用中，弥散张量模板的种类也会影响年龄与DTI参数的统计分布。在建立模版的过程中，由于样本年龄分布不均匀，直接使用所有数据可能导致最后的模板存在偏差。考虑到学龄期大脑结构的快速发育，在建立儿童模板时年龄的因素尤为重要[6]。通过重采样策略，由平衡年龄分布后的数据集得出的白质模板间高度一致，说明该样本存在具有代表性的模板；通过平均这些模板得到SACT模板，进一步减少了它们之间的有限变化。值得注意的是，尽管我们从年龄分布不均的样本中得到的弥散张量模板之间具有很高的相似性，但我们仍应该对年龄不平衡的样本持谨慎态度，如果后续研究中有更多的数据可供使用，应当进一步验证特定年龄组弥散张量模板的效度。另一方面，提高空间标准化质量是建立模板的一个重要目标。研究者在两组学龄儿童数据集（不同人口学变量和DWI采集参数）上验证了SACT模板空间标准化的良好性能，可能原因是这一模板与学龄儿童的大脑大小和白质微观结构方面更加接近，也证明了SACT模板在非中国儿童样本中的可行性。在评估儿童年龄与白质特征的相关分析中，基于IIT模板配准的数据有更多的体素数可以从多重比较矫正中幸存，这一差异可能是由于白质骨架的空间布局不同造成的。目前，这一模板已经公开发布（https://figshare.com/articles/dataset/ SACT_template/14071283），有望在儿童脑发育和临床问题的研究中起到积极作用。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s12264-022-00820-1 

陶沙，教授，本文通讯作者

（照片提供自陶沙教授课题组）

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1 Bach M, Laun FB, Leemans A, Tax CM, Biessels GJ, Stieltjes B, et al. Methodological considerations on tract-based spatial statistics (TBSS). Neuroimage 2014, 100: 358–369.

2 Irfanoglu MO, Nayak A, Jenkins J, Hutchinson EB, Sadeghi N, Thomas CP, et al. DR-TAMAS: Diffeomorphic registration for tensor accurate alignment of anatomical structures. Neuroimage 2016, 132: 439–454.

3 Zhang S, Arfanakis K. Evaluation of standardized and study- specific diffusion tensor imaging templates of the adult human brain: template characteristics, spatial normalization accuracy, and detection of small inter-group FA differences. Neuroimage 2018, 172: 40–50.

4 Zhang H, Yushkevich PA, Alexander DC, Gee JC. Deformable registration of diffusion tensor MR images with explicit orien- tation optimization. Med Image Anal 2006, 10: 764–785.

5 Jones DK, Griffin LD, Alexander DC, Catani M, Horsfield MA, Howard R, et al. Spatial normalization and averaging of diffusion tensor MRI data sets. Neuroimage 2002, 17: 592–617.

6 Wilke M, Holland SK, Altaye M, Gaser C. Template-O-Matic: a toolbox for creating customized pediatric templates. Neuroimage 2008, 41: 903–913.

制版︱王思珍

本文完