Cereb Cortex︱贾天野/冯建峰课题组揭示高谷物摄入量和低咖啡摄入量导致脑体积增加的遗传决定因素及对认知和新陈代谢的影响

撰文︱康菊姣，贾天野

责编︱王思珍

人类大脑体积的生长性发育始于胚胎的早期阶段，并持续到青春晚期[1]。而大脑在整个成年期会经历持续但缓慢的缩小[2]。一般而言，大脑的发育是具有组织特异性的，但同时也呈现出系统性的整合[2, 3]，并且可能受遗传、环境，及其相互作用（如表观遗传修饰[7]）的调控[2-6]。其中，饮食是影响大脑体积变化最常见的环境因素之一，例如长时间缺乏营养会导致大脑结构和功能受损[8]，而更高的饮食质量则与更大的脑容量相关[9]。

虽然人们已经对不同饮食对身体的影响进行了广泛而深入的研究[10-13]，但系统性研究饮食对人脑的影响则仍然缺乏。例如人们并不清楚不同饮食是否对大脑具有相似的影响，或者说不同的大脑区域是否对不同饮食或环境因素具有特异性的敏感性。最后，人们对遗传在“大脑-环境”敏感性中的作用也缺乏了解。

2022年2月7日，复旦大学的贾天野青年研究员和冯建峰教授领衔的研究团队在Cerebral Cortex上在线发表了题为“Increased brain volume from higher cereal and lower coffee intake: Shared genetic determinants and impacts on cognition and metabolism”的研究论文。复旦大学为论文第一署名单位。博士研究生康菊姣和青年研究员贾天野为共同第一作者；冯建峰教授、贾天野青年研究员和Barbara J Sahakian教授为该论文的共同通讯作者。研究首次揭示了高谷物和低咖啡饮食与大脑、认知以及代谢存在长期有益的关联，研究结果强调了“谷物”早餐在整个生命周期中的重要性及其对公共健康的重要意义。

研究人员通过对英国生物银行数据库（UK Biobank）约2万结构态脑影像及17种不同食物和饮料类型进行统计建模分析发现，咖啡、水、加工肉、牛肉、羊肉/羊肉和猪肉的摄入量越少，而谷物和干果的摄入量越多，全脑灰质体积越大。研究人员通过分析不同饮食的全脑关联模式，进一步发现了“高谷物摄入”和“低咖啡摄入”之间具有相似的大脑灰质关联模式（图1）。上述结果也获得了独立的2万样本验证结果的支持。

图1 饮食与全脑灰质体积的关联

（图源：Jujiao Kang et al., Cereb Cortex, 2022）

为了进一步探究谷物和咖啡摄入量与大脑灰质体积之间的因果关系，研究人员使用改进的双样本孟德尔随机化方法（Mendelian randomization），发现咖啡摄入对全脑灰质体积的有害因果影响，但反之则不然 （图2 A）。为了探索咖啡摄入对全脑灰质体积因果影响的潜在神经生物学机制，研究人员利用艾伦脑科学研究所（Allen Institute for Brain Science）提供的基因表达数据，评估了咖啡摄入的全脑关联模式与基因在大脑的空间表达模式之间的相似性，强调咖啡摄入可以调节大脑中突触组织相关基因的表达（图2 B），这可以解释咖啡摄入量对全脑灰质体积的因果影响的生物学机制。

图2 饮食与全脑灰质体积的因果关系

（图源：Jujiao Kang et al., Cereb Cortex, 2022）

为了探究谷物和咖啡的遗传结构，研究人员对谷物和咖啡的摄入量进行了全基因组关联分析，并分别确定了 21 和 45 个独立的全基因组显著变异（图3）。研究人员观察到谷物和咖啡摄入量之间存在显著的负遗传相关性。其中发现三个共享的主要位点，即rs2504706、rs4410790和rs2472297，也与谷物和咖啡摄入量有相反的相关性。研究人员进一步发现谷物和咖啡共享的遗传因素也会影响生活方式和身体/血脂水平，并且谷物和咖啡能介导这些关联。

图3 全基因组关联分析结果

（图源：Jujiao Kang et al., Cereb Cortex, 2022）

文章最后，研究人员探究了谷物和咖啡摄入量的负相关全脑关联模式是否对认知功能有任何影响，发现大多数认知功能与谷物和咖啡摄入量具有显著相似全脑关联模式，并且，基因CPLX3（一个与大脑的皮质发育和可塑性有关的基因）在大脑的空间表达模式是这种相似性的基础。

图4全脑关联模式的相似性

（图源：Jujiao Kang et al., Cereb Cortex, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，在这项工作中提出的大规模成像/遗传学分析中，该研究：（i）深入了解全脑 GMV 与饮食之间的长期关联，特别是谷物和咖啡摄入的反相关影响，（ii）确定了较高谷物和较低咖啡摄入量的共享基因结构，并证实了咖啡摄入量对脑容量的因果影响，这可能是通过调节负责突触发育的基因的表达，（iii）探索谷物/咖啡之间的复杂关系摄入量、他们的遗传结构、以及生活方式和身体/血脂水平的关联，（iv）揭示了认知功能与谷物和咖啡摄入量之间共享的全脑灰质体积关联模式，并进一步表明这种相似性可能的基础——基因 CPLX3 的空间表达模式。因此，这些新发现表明存在一个全脑灰质体积系统组织，该组织易受遗传和环境影响以及它们复杂的相互作用的影响，这可能对人们的生活方式、认知功能和代谢措施产生进一步影响。

当然，这项研究也留下了一些值得进一步探究的问题。首先，与谷物/咖啡摄入量的样本量相比，大脑灰质体积的样本量相对较小。因此，有必要在后续的遗传研究中进一步确认相关结论；其次，虽然谷物与咖啡在摄入量的遗传基础以及摄入量对大脑体积的作用效果上均具有明显对立的效果，但这一对立效果背后的生物动力学机制仍然有待进一步探索；最后，本研究的样本年龄相对较大，绝大部分个体都已超过40岁，因此部分回溯性的结论还需要在脑发育旺盛的青少年个体中加以确认。

总体而言，这一研究结果确认了饮食习惯这一重要的环境因素可以对大脑产生长期的影响。但这一效果背后存在的复杂生物动力学机制值得进一步探索。并且，如果相关结论能够在大脑发育旺盛的青少年时期得到验证，将在公共卫生领域具有重大的指导意义。

原文链接：https://doi.org/10.1093/cercor/bhac005

贾天野（左一），第一作者；Barbara J Sahakian（左二），通讯作者；冯建峰（右一），通讯作者 

（照片提供自：复旦大学类脑智能科学与技术研究院）

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1.Rapp PR, Bachevalier J. Cognitive development and aging.  Fundamental neuroscience. Elsevier2013, pp 919-945.

2.Ziegler G, Dahnke R, Jäncke L, Yotter RA, May A, Gaser C. Brain structural trajectories over the adult lifespan. Human brain mapping 2012; 33(10): 2377-2389.

3.Tamnes CK, Østby Y. Morphometry and Development: Changes in Brain Structure from Birth to Adult Age.  Brain Morphometry. Springer2018, pp 143-164.

4.Fjell AM, Grydeland H, Krogsrud SK, Amlien I, Rohani DA, Ferschmann L et al. Development and aging of cortical thickness correspond to genetic organization patterns. Proceedings of the National Academy of Sciences 2015; 112(50): 15462-15467.

5.Satizabal CL, Adams HH, Hibar DP, White CC, Knol MJ, Stein JL et al. Genetic architecture of subcortical brain structures in 38,851 individuals. Nature genetics 2019; 51(11): 1624-1636.

6.Zhao B, Ibrahim JG, Li Y, Li T, Wang Y, Shan Y et al. Heritability of regional brain volumes in large-scale neuroimaging and genetic studies. Cerebral Cortex 2019; 29(7): 2904-2914.

7.Jia T, Chu C, Liu Y, van Dongen J, Papastergios E, Armstrong NJ et al. Epigenome-wide meta-analysis of blood DNA methylation and its association with subcortical volumes: findings from the ENIGMA Epigenetics Working Group. Molecular Psychiatry 2019: 1-12.

8.Dewey KG, Begum K. Long‐term consequences of stunting in early life. Maternal & child nutrition 2011; 7: 5-18.

9.Croll PH, Voortman T, Ikram MA, Franco OH, Schoufour JD, Bos D et al. Better diet quality relates to larger brain tissue volumes: The Rotterdam Study. Neurology 2018; 90(24): e2166-e2173.

10.Truswell A. Cereal grains and coronary heart disease. European journal of clinical nutrition 2002; 56(1): 1-14.

11.Poole R, Kennedy OJ, Roderick P, Fallowfield JA, Hayes PC, Parkes J. Coffee consumption and health: umbrella review of meta-analyses of multiple health outcomes. bmj 2017; 359.

12.van Dam RM, Hu FB, Willett WC. Coffee, Caffeine, and Health. New England Journal of Medicine 2020; 383(4): 369-378.

13.Greely H, Sahakian B, Harris J, Kessler RC, Gazzaniga M, Campbell P et al. Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature 2008; 456(7223): 702-705.

制版︱王思珍

本文完