Front Aging Neurosci 综述︱星形胶质细胞在脑缺血后神经血管单元中的双刃剑作用

撰文︱韩光远，宋丽娟

责编︱王思珍

缺血性脑卒中（ischemic stroke）是由各种脑血管病变引起的脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而迅速出现相应神经功能缺损的一类临床综合征[1]。在全球范围内，缺血性脑卒中约占卒中病人的87%并呈持续上升的趋势[2]。目前，缺血性脑卒中的治疗主要以溶栓、取栓和神经保护为主，但均未能获得满意的疗效。越来越多的研究表明，缺血性脑卒中后神经元、星形胶质细胞（astrocyte，Ast）、血脑屏障（blood brain barrier，BBB）等均受到不同程度的损伤，这表明靶向神经元或单一细胞治疗缺血性脑卒中可能疗效并不乐观。美国科学家Lo等人于2003年提出了神经血管单元（neurovascular unit，NVU）的概念，为缺血性脑卒中的发病机制及药物治疗靶点及诊治策略的探讨带来了新思路[3]。

NVU由神经元、Ast、小胶质细胞（microglia，MG）、BBB以及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）构成，在正常脑功能维持以及包括缺血性脑卒中等各种脑疾病治疗中作用重要。Ast是脑内数量最多的细胞，发挥着营养、支持和保护的作用。缺血性脑卒中发生后，Ast在NVU中通过多条信号通路参与保护和损伤脑组织的复杂双重作用。因此，深入了解Ast在缺血性脑卒中NVU中的作用及其病理过程，对缺血性卒中的治疗具有重要意义。

2022年4月7日，山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室的马存根教授团队在《衰老神经科学前沿》（Frontiers in Aging Neuroscience）上发表了题为“The Important Double-Edged Role of Astrocytes in Neurovascular Unit After Ischemic Stroke”的最新综述文章，阐明了Ast在脑缺血后NVU中的双刃剑作用。韩光远硕士、宋丽娟副教授为该文章的共同第一作者，闫玉清教授、黄建军主任及马存根教授为通讯作者。作者对Ast在NVU中的功能进行了具体描述，对Ast在脑缺血后NVU中所发挥的双刃剑作用进行了着重强调，对靶向Ast治疗脑缺血的相关药物及其机制进行了详细列表陈述。在此基础上对Ast作为NVU的调控靶点做出展望，为缺血性脑卒中的防治提供了新的思路。

研 究 进 展

一、Ast在NVU中的功能

2. Ast与MG： MG和Ast通常被激活为两种状态：神经毒素表型（M1/A1）和神经保护表型（M2/A2），分别对应于 NVU 中的损伤性或修复性功能[7]。活化的MG通过分泌IL-1α、TNF和C1q诱导A1性Ast形成，后者失去促进神经元存活、生长、突触形成和吞噬的能力，导致神经元和少突胶质细胞死亡[8]。MG和Ast也能以旁分泌方式相互作用，其作用可能受TGF-β、IL-1、ATP等的影响[9]。此外，MG和Ast之间可能存在一个特定的嘧啶受体相关通路，这可能影响神经元和反应性胶质细胞的慢性炎症[10]。

图1 Ast与MG在脑缺血炎性反应中的相互作用

（图源：韩光远等，中国免疫学杂志，2022）

3. Ast与BBB：BBB是由脑内皮细胞、周细胞、ECM基底层和Ast末梢组成的动态复合体[11]。Ast与脑微血管内皮细胞相互作用，共同诱导BBB的形成，维持BBB的完整性[12]。周细胞作为神经血管功能的整合者、协调者和效应者，是NVU非常重要的一个组成部分，能调节BBB完整性[13]，调节脑血流量[14]，清除和吞噬细胞碎片[15]，其功能可能与Ast能影响钙离子浓度密切相关[16]。

4. Ast与ECM：ECM由神经元或胶质细胞分泌，包围细胞的动态结构，为细胞排列提供支持，并执行一系列生理功能[17]。缺血性脑卒中后Ast过表达MMP-2和MMP-9可破坏ECM的结构，增加BBB的通透性[18]。此外，Ast分泌的某些细胞因子可引起ECM组成和结构完整性的改变[19]；反过来，ECM的破坏也可显著改变Ast的功能。

图2 神经血管单元模式图

（图源：Han GY, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

二、Ast在脑缺血后NVU中的双刃剑作用

在正常生理条件下，Ast低水平分泌多种神经营养因子，如胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。在缺血状态下，Ast被激活，其形态学发生改变，标志蛋白GFAP和波形蛋白增加[20]。Ast对缺血有很强的耐受性，一方面通过释放神经营养因子，摄取兴奋性氨基酸，抗炎和抗氧化等多种途径保护神经元；另一方面，也可以通过产生兴奋性氨基酸、释放炎症介质等途径损伤神经元。因此，在脑缺血的病理过程中，Ast是一把双刃剑。它对CNS既有神经毒性又有神经保护作用。

（一）保护作用

1. 释放神经营养因子：Ast是CNS中神经营养因子的主要来源。脑缺血后，A1和A2两种反应性Ast（reactive astrocytes，RAs）能分泌多种营养因子，包括bFGF、BDNF、GDNF[21]、促红细胞生成素（EPO）[22]、神经营养因子-3（NT3）[23]等，这些营养因子能促进轴突和血管的再生、髓鞘的形成及突触可塑性。

2. 摄取兴奋性氨基酸：脑缺血后，大量的谷氨酸被释放至细胞间隙，诱导兴奋性神经毒性，这是导致脑缺血时神经元死亡的主要机制之一。然而，Ast可通过谷氨酸转运体1（GLT-1）和谷氨酸天冬氨酸转运体（GLAST）摄取突触间隙多余的谷氨酸，起到神经保护作用[24]。

3. 抗炎、抗氧化：脑缺血可引起一系列炎性反应，Ast具有一定的抗炎作用进而保护CNS。在炎症高峰时，Ast通过调节细胞分泌TGF-β和IL-10等抗炎性细胞因子来抑制炎性反应[25]。其次，Ast可通过抑制MG介导的炎性反应，限制外周炎症细胞和某些细菌通过BBB的浸润，修复受损的BBB，增强中性粒细胞抑制炎症的吞噬能力[26]。另外，Ast还可以发挥很强的抗氧化能力。首先，Ast能产生胰岛素样生长因子I、激活蛋白激酶B[27]、表达连接蛋白43（Cx43），并形成缝隙连接发挥抗氧化作用以及分泌G蛋白偶联受体GPR37样1（GPR37L1）保护Ast免受氧化应激损伤[28]。其次，Ast能促进NF-E2相关因子2（Nrf2）进入细胞核并与抗氧化反应元件（ARE）结合，保护Ast及邻近神经元免受氧化损伤[29]。

4. 形成胶质瘢痕：脑缺血后，脑内炎性反应促进Ast的活化，梗死区周围的RAs分泌ECM成分，与MG一起形成胶质瘢痕[30]。这种分子屏障可有效地将损伤区域与正常组织分开，抑制有毒物质的扩散，减少兴奋性氨基酸和神经毒性物质引起的神经元死亡[31]。

（二）损伤作用

1. 神经毒性物质和促炎细胞因子的释放：在缺血状态下，Ast能分泌大量TNF-α、IL-1β等炎性因子，加重脑水肿的程度，参与炎性反应[32]。这些炎症介质能进一步刺激胶质细胞的活化和增殖，从而加剧炎性反应，形成恶性循环。同时，在这个过程中，TNF-α能诱导谷氨酸、一氧化氮等神经毒性物质的释放，加重炎性反应。

2. Ast和基质金属蛋白酶（MMPs）：在脑缺血后，MMPs不仅能降解ECM，还能破坏BBB的完整性。研究证实急性缺血性脑卒中与MMPs之间存在一定关系。

图3 Ast在NVU中的双重作用

（图源：Han GY, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

三、靶向Ast治疗脑缺血

Ast通过激活或抑制多种信号通路参与缺血性脑卒中的病理过程，对神经元起着复杂的双重作用。研究发现，多种药物可靶向Ast发挥保护作用，减轻CNS损伤。作者列举了多种靶向Ast经ERK1/2、TLR4/NF-κB等相关通路治疗或预防缺血性脑卒中的药物。

图3 靶向Ast治疗脑缺血相关药物

（表源：Han GY, et al., Front Aging Neurosci, 2022）

总 结 与 展 望

综上所述，Ast 作为NVU重要组成部分，与神经元、BBB 和其他神经胶质细胞密切相关，发挥着至关重要的双刃剑作用。一方面，它通过抗炎、抗氧化和释放神经营养因子保护脑组织；另一方面，释放神经毒性物质，破坏BBB促进脑损伤。多种信号通路在NVU中形成一个复杂的信号分子网络，Ast参与其中并发挥重要的调控作用。

目前，缺血性脑卒中的治疗还亟待探索和完善，信号分子间的相互作用有待进一步阐明。尽管多种药物已显示了可靶向Ast对缺血性脑卒中后的恢复起到一定的、积极的作用的潜力，但由于潜在机制的复杂性和多样性，目前大多数尚处在基础研究或者Ⅰ期、Ⅱ期的临床试验中，距离临床应用仍有较大距离。聚焦Ast在脑缺血后NVU中的双刃剑作用，如何趋利避害，即促进Ast的保护作用并抑制其损伤作用将成为进一步研究的热点。相信以Ast为靶点治疗缺血性脑卒中将在未来可能发挥关键作用。

原文链接：https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.833431

第一作者：韩光远硕士（左一）、宋丽娟副教授（左二）；通讯作者：闫玉清教授（中），黄建军主任（右二），马存根教授（右一）

（照片提供自：山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室）

 基金支持：国家自然科学基金（82004028、81473577），中国博士后科学基金项目（2020M680912）、山西省应用基础研究项目（201803D421073、201805D111009、201901D211538）。

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实验室及通讯作者简介（上下滑动阅读）  

山西中医药大学神经生物学研究中心/国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室是国家中医药管理局重点学科。经过多年的建设，学科逐步凝练形成了四个稳定的研究方向，即中西医结合防治缺血性脑血管疾病的作用及其机制研究、中西医结合防治多发性硬化和其他脱髓鞘疾病的作用及其机制研究、中西医结合防治阿尔茨海默病和血管性痴呆的作用及其机制研究、中西医结合防治帕金森病和其他运动障碍性疾病的作用及其机制研究。这四个方向均以中医学理论益气活血法防治上述疾病为研究特色；并形成了基于这些疾病以神经炎症、氧化应激和异常的免疫反应等病理特征为共同发病基础，运用中医学传统理论“异病同治”进行干预的研究优势。

马存根，系中心/研究室主任，二级教授，博导，学科带头人，教育部中医学类教学指导委员会委员；世界中医药学会联合会仲景传承与创新专业委员会/中华中医药学会仲景学术传承与创新共同体副理事长。研究方向为中西医结合防治中枢神经系统疾病。先后发表学术论文260余篇，其中SCI收录期刊60余篇，并被Immunol Res、Glia等期刊论文正面引用数百次。

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参考文献（上下滑动阅读）  

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制版︱王思珍

本文完