HBM︱基于区域的大脑核磁共振影像空间标准化方法，实现脑区的精确配准

撰文︱何恒达

责编︱王思珍

在很多的神经影像学研究当中，空间标准化（spatial normalization）是图像数据预处理过程中必不可少的一个步骤。为了进行受试之间和实验组之间的组级分析，空间标准化会将每个受试的大脑核磁共振影像扭曲到一个标准空间上。这样的大脑图像配准过程使得所有受试的神经解剖结构在标准空间中相互对应。然而，大脑（尤其是大脑皮质）的空间标准化和配准十分困难，因为人类大脑有着错综复杂的脑回和脑沟结构，并且在受试间存在着巨大的形态学差异。这样的困难不仅会影响空间标准化的准确性，同时也会增加神经影像学研究当中假阳性结果的可能性[1, 2]。然而，即使是目前最先进的空间标准化方法也难以对大脑皮层区域进行准确的配准，仅有60%到70%的区域配准相似度[3, 4]。

2022年4月12日，哥伦比亚大学生物医学工程系的何恒达（Hengda He）和康奈尔大学威尔医学院放射学系的Qolamreza R. Razlighi教授合作在Human Brain Mapping上发表了题为 “Landmark-guided region-based spatial normalization for functional magnetic resonance imaging” 的文章，提出了一种全新的基于特征点和区域的大脑功能性核磁共振影像空间标准化方法（landmark-guided region-based spatial normalization，LG-RBSN）。相比于目前最先进的图像配准软件ANTs（advanced normalization tools），研究者提出的LG-RBSN方法在实验中极大地提高了受试间的大脑皮层区域对应性，并且提高了功能性核磁共振影像（fMRI）组级分析的灵敏度和特异度。

目前针对大脑功能性核磁共振影像的主流空间标准化方法包括基于体积配准法（volume-based registration），基于表层配准法（surface-based registration）和体积表层混合配准法（volume and surface hybrid registration）。相比较与体积配准法，研究者提出的LG-RBSN没有采用经典的基于图像体素强度（voxel intensity）的配准相似度度量，而是采用了一种全自动的特征点提取方法并使用特征点来引导每个对应区域的配准，这些特征点取自于白质，灰质和脑脊液分割面的表面模型顶点。LG-RBSN先是使用了表层配准法来确立受试大脑与标准脑之间特征点的对应关系（见图1左），并且将表层配准的结果扩展到了三维的欧几里得空间，从而避开了经典的表面配准法中fMRI体积数据的表面映射过程。这个特征使得LG-RBSN不仅适用于大脑皮层，还适用于皮质下、小脑等其他大脑区域。目前主流的空间标准化方法都在解决全脑配准的优化问题，然而大脑形态学结构的复杂和受试间大脑形态的巨大差异使得这种优化问题受限于局部最优解（local minimum）。不同于这些方法，LG-RBSN采用了一种基于区域的空间标准化方法。相较于全脑，每个单独脑区的形态学结构更加简单，受试间的结构差异更小，LG-RBSN正是基于这种想法，独立地对各个脑区进行配准。参见图1，在LG-RBSN方法中，研究者提出了一种反距离权重插值法（inverse distance weighted interpolation）来拼接结合配准得到的每个脑区局部的非线性位移场（nonlinear displacement field），从而得到了一个光滑的适用于全脑的全局非线性位移场。为了保持形变过程中图像的拓扑结构，研究者提出了一种残差补偿的方法来确保全局变形场具有双射性（bijectivity）。

图1 基于特征点和区域的空间标准化方法（LG-RBSN）

（图源：He H & Razlighi Q, Human Brain Mapping, 2022）

研究者通过使用模拟和真实数据对LG-RBSN方法的性能进行了评估。在真实数据实验中，研究者先是使用了结构性核磁共振影像数据。图2 展示了其中三位受试的结构性核磁共振影像数据在空间标准化前后的结果，相比于使用ANTs软件，LG-RBSN的结果与MNI152标准脑参考图像更为相似。在定量评估中，研究者使用了FreeSurfer软件对每位受试结构性核磁共振影像进行了自动化的脑区分割[5]。这些分割的区域将用于评估空间标准化的准确率，研究者计算了每个受试脑区在空间标准化前后和对应参考标准脑区的二值化图像相似度（Dice相似系数，取值范围0-1）。相比于其他的空间标准化方法，LG-RBSN极大地提高了大脑皮质区域和MNI152标准脑对应区域的相似度（0.8558 ± 0.0080；平均值 ± 标准差）。ANTs配准相似度结果为0.5115 ± 0.0641（平均值 ± 标准差），体积表层混合配准法CVS（combined volumetric and surface registration）相似度结果为0.6593 ± 0.0197（平均值 ± 标准差）。

图2 不同空间标准化方法结果比较：第一和最后一列分别展示了受试的浮动图像（moving image）和MNI152标准脑的参考图像（fixed imaging）；第二和第三列分别展示了受试脑核磁共振影像经过ANTs和LG-RBSN空间标准化的结果。

（图源：He H & Razlighi Q, Human Brain Mapping, 2022）

研究者还采用了功能性核磁共振影像数据来评估LG-RBSN的空间标准化结果。在任务态功能磁共振成像（task fMRI）实验中，研究者使用了事件相关设计（event-related design）并且采用了视觉和听觉刺激。接受者操作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）和曲线下面积（area under the curve，AUC）被用来评估在组级分析中视觉和听觉激活大脑区域的灵敏度和特异度。实验结果表明，使用LG-RBSN可以相对提高接受者操作特征曲线的曲线下面积6.3%（相比于ANTs）和1.1%（相比于CVS）。

经典的空间标准化方法通过优化算法来估计一个全脑的非线性位移场，来实现受试大脑到标准脑的标准化过程。相比较这些方法而言，LG-RBSN是第一个通过拼接和组装每个区域的非线性位移场，来得到适用于全脑的位移场，从而实现空间标准化的方法。得益于每个区域的大脑结构和配准优化问题更为简单，LG-RBSN能够实现更为准确的大脑影像配准。但是，大脑形态学结构和功能构架之间的差异，如何使用fMRI来评估空间标准化的结果，以及基于体积配准法和基于表层配准法结果间的比较，都还亟待深入的研究。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，研究者提出了一种全新的基于特征点和区域的空间标准化方法（LG-RBSN），这种方法使得受试大脑皮质区域与其相对应的MNI152标准脑皮质区域在空间标准化后高度对应。通过使用模拟数据，真实的结构性和功能性核磁共振影像数据实验，研究者提出的方法比现有的性能最佳的基于全脑的方法，具有更高的神经解剖区域的结构配准对应性，和更高的fMRI组级分析的灵敏度和特异性。然而，研究者提出的LG-RBSN方法还需要更深入的效果评估，比如对于组级独立成分分析（group-level independent components analysis）结果的影响。在应对老龄化和临床医学人群时，传统的空间标准化方法受限的准确性显得尤为突出。比如，在比较年轻受试和老年受试的组级分析中，目前准确率有限的空间标准化方法难以消除脑萎缩产生的实验组偏差，从而可能产生假阳性的实验结果和结论[2]。年龄和衰老对空间标准化结果的影响也需要进一步的研究。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hbm.25865

文章第一作者和通讯作者何恒达 

（照片由作者本人提供）

何恒达，哥伦比亚大学生物医学工程系博士生，于2017年本科毕业于华中科技大学光电信息科学与工程系，2017年-2019年在哥伦比亚大学医学研究中心神经病学系与Dr. Qolamreza R. Razlighi教授研究功能性核磁共振成像和医学影像配准，2020年至今在哥伦比亚大学智能影像与神经计算实验室与Dr. Paul Sajda教授研究同步脑电-功能磁共振成像，经颅磁刺激和脑功能连接。本文基金支持：NIH-NIA K01 AG044467, R01 AG057962

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1, Desai, R., Liebenthal, E., Possing, E. T., Waldron, E., & Binder, J. R. (2005). Volumetric vs. surface-based alignment for localization of auditory cortex activation. NeuroImage, 26, 1019– 1029.

2, Liu, X., Gerraty, R. T., Grinband, J., Parker, D., & Razlighi, Q. R. (2017). Brain atrophy can introduce age-related differences in BOLD response. Human Brain Mapping, 38, 3402– 3414.

3, Klein, A., Andersson, J., Ardekani, B. A., Ashburner, J., Avants, B., Chiang, M. C., Christensen, G. E., Collins, D. L., Gee, J., Hellier, P., Song, J. H., Jenkinson, M., Lepage, C., Rueckert, D., Thompson, P., Vercauteren, T., Woods, R. P., Mann, J. J., & Parsey, R. V. (2009). Evaluation of 14 nonlinear deformation algorithms applied to human brain MRI registration. NeuroImage, 46, 786– 802.

4, Balakrishnan, G., Zhao, A., Sabuncu, M. R., Guttag, J., & Dalca, A. V. (2019). VoxelMorph: A learning framework for deformable medical image registration. IEEE Transactions on Medical Imaging, 38, 1788– 1800.

5, Desikan, R. S., Ségonne, F., Fischl, B., Quinn, B. T., Dickerson, B. C., Blacker, D., Buckner, R. L., Dale, A. M., Maguire, R. P., Hyman, B. T., Albert, M. S., & Killiany, R. J. (2006). An automated labeling system for subdividing the human cerebral cortex on MRI scans into gyral based regions of interest. NeuroImage, 31, 968– 980.

制版︱王思珍

本文完