Brain︱刘刚/胡庆茂团队揭示辅助运动区在眼睑痉挛患者全脑结构网络改变中的驱动作用

撰文︱刘  刚

责编︱王思珍，方以一

编辑︱夏  叶

眼睑痉挛（blepharospasm，BSP）是最常见的肌张力障碍类型之一，以眼睑频繁、对称、不自主痉挛为特征，严重者可致睁眼困难、面部变形、功能性盲。但其病因和病理生理学机制未完全阐明，临床治疗手段相对局限。

传统观点认为，BSP主要与基底节的结构和功能紊乱有关[1,2]。近年来，随着神经影像学和神经心理学的发展，现有研究普遍认为BSP是一种脑网络连接紊乱疾病[3]，涉及感觉运动皮层、丘脑、小脑和脑干等基底节以外的脑结构改变[4-6]，与之可能相关的两个脑环路包括感觉运动皮层-基底节-丘脑-感觉运动皮层环路和感觉运动皮层-小脑-丘脑-感觉运动皮层环路[7]。然而，以往多数研究样本量小、研究结果并不一致，且忽略了探究与BSP疾病病程或疾病严重程度相关的脑环路改变模式。此外，BSP相关的脑改变研究较为复杂，除了疾病本身机制外，面部的过度运动也会引起脑的继发性改变。因此，既往研究发现的脑结构或环路改变是由疾病本身所致还是面部过度运动引起仍需进一步厘清。

2022年9月，中山大学附属第一医院刘刚团队与中国科学院深圳先进技术研究院胡庆茂团队合作在Brain上发表了题为“Supplementary motor area driving changes of structural brain network in blepharospasm”的研究论文，揭示了辅助运动区（supplementary motor area，SMA）可能是BSP早期的病理性损害区域，其作为灰质体积改变的“驱动核心”，使BSP灰质体积的增加随着病程的延长逐步扩展至皮层-基底节-脑干运动通路区域和视觉感觉运动整合通路的皮层区域，挑战了既往认为BSP主要源于基底节损害这一传统观点。同时，研究结果也为BSP作为一种脑网络连接障碍疾病的观点提供了新的有效证据。该研究结果有望实现临床转化，为无创性神经调控治疗肌张力障碍提供新的、潜在的治疗靶点。徐锦萍副研究员、罗瑜涵硕士和彭康强副教授为论文共同第一作者，刘刚副教授和胡庆茂研究员为论文通讯作者。

研究者于2019年4月至2021年10月招募了BSP、面肌痉挛（hemifacial spasm，HFS，一种病因明确且临床症状与BSP类似的疾病，用于辨别由于面部过度运动导致的脑改变）和健康对照（healthy controls，HCs）各62例，完成疾病病程、疾病严重程度量表评估等临床资料收集和结构磁共振检测。首先，该研究采用基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry，VBM）探究BSP的灰质体积改变模式。为减少混杂因素的影响，研究者将年龄、性别作为协变量，发现与HFS患者和HCs比较时，BSP患者左、右侧SMA的灰质体积显著增加，而HFS患者与HCs间未见显著差异（图1）。在进一步的结构协变量网络分析（structural covariance network，SCN）中发现，与HCs比较时，BSP患者右侧SMA灰质体积的增加与右侧脑干、左侧额上回、左侧SMA和左侧中央旁回等脑区灰质体积的增加呈显著性协同变化。既往神经影像学研究同样观察到BSP患者存在SMA的灰质体积、自发神经活动、功能联接等指标显著增加[8-10]，这些结果一致证实了SMA在BSP的病理生理机制中具有重要意义。但不同于Suzuki等人根据未纳入HFS患者作为对照的相关研究所作出的推论，即灰质体积增加是BSP患者面部过度运动的继发性改变[11]，该研究认为SMA的灰质体积增加很可能是由疾病本身机制所致。

图1 三组间灰质体积的比较

（图源：Xu, JP. et al., Brain, 2022）

为了明确BSP患者与疾病病程相关的脑环路改变模式，该研究通过基于病程的格兰杰因果结构协变量网络分析（causal structural covariance network，caSCN)方法观察到，BSP患者右侧SMA灰质体积的增加先于其他脑区，可能是其全脑灰质体积发生改变的“驱动核心”，提示右侧SMA灰质体积的增加可预测BSP其他脑区的结构改变，挑战了肌张力障碍主要源于基底节损害的传统认知，为阐明肌张力障碍相关病理生理机制提供了新视角。此外，研究者借助模块化分析发现了两条起始于右侧SMA的脑环路，包括右侧SMA-右侧壳核/左侧枕中回-右侧脑干-右侧距状回（SMA.R-PUT.R/MOG.L-BS.R-CAL.R）通路（图2A）和右侧SMA-右侧舌回-左侧舌回/左侧顶上回-右侧SMA/右侧额上回-右侧SMA/右侧中央前回（SMA.R-LING.R-LING.L/SPG.L-SMA.R/SFG.R-SMA.R/PreCG.R）通路（图2B），提示随着病程的延长，在右侧SMA驱动下，BSP的灰质体积增加分别逐步扩展至上述两个环路所涉及的皮质及皮质下区域，再次为SMA是BSP的早期病理性损害区域这一结论提供有力的证据。上述研究结果提示SMA可作为BSP患者无创神经调节的新的潜在治疗靶点，今后可进一步通过大样本、随机、假刺激对照的前瞻性研究来验证其有效性。

图2 格兰杰因果结构协变量网络分析结合模块化分析及功能编码分析结果

（图源：Xu, JP. et al., Brain, 2022）

基于上述发现，研究者又借助功能编码分析进一步明确上述通路的功能。结果显示，SMA.R-PUT.R/MOG.L-BS.R-CAL.R 主要与运动执行和视觉运动有关（图2C）。据报道，该通路属于皮质-基底节通路[12,13]，其涉及的多个脑区如SMA、壳核、脑干、距状回等与眼球运动、瞬目反射及眼轮匝肌收缩等活动密切相关[14-16]。因此，研究者作出推断，BSP患者眼睑过度的、不自主的痉挛可能由皮质-基底节通路的功能障碍所致。而SMA.R-LING.R-LING.L/SPG.L-SMA.R/SFG.R-SMA.R/PreCG.R通路则主要与运动学习、视觉运动信息整合有关（图2D）。其中，舌回在视觉注意方面发挥作用，BSP患者的眼睑痉挛强度与其活跃性呈显著正相关[3]；顶上回也在躯体感觉和视觉运动信息整合方面起重要作用[17]。同时，临床观察到BSP患者存在感觉诡计和感觉异常，如干眼、畏光等。综合上述观点和研究结果，研究者推断，该通路的异常可能是由于BSP患者眼睑持续闭合导致功能性视觉丧失而引起的继发性改变，主要与BSP的感觉异常相关。

值得注意的是，该研究发现的随时间推移的大脑结构改变模式是基于疾病病程的“伪时间序列”研究结果，而不是来自纵向研究的真实时间序列。既往研究指出BSP患者的临床表现具有异质性，不同BSP亚型其痉挛模式、痉挛严重程度和扩散趋势均有差异[18]。然而，一项5年的随访研究表明，BSP的临床异质性并不意味着不同的病理生理机制，其不同进展模式均由共同的病理生理机制所驱动[19]。同时，利用基于疾病病程的“伪时间序列”的caSCN分析已成功用于探究颞叶癫痫、精神分裂症、抑郁症和广泛性焦虑障碍[20-23]等神经精神疾病大脑结构改变的时间因果关系，均得出了新的前瞻性的研究结果。以上证据表明，基于疾病病程的caSCN分析可用于构建BSP大脑结构变化的时间因果关系模型，今后基于纵向研究的真实时间序列研究结果将进一步验证其可靠性。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，研究表明，辅助运动区（SMA）可能是眼睑痉挛（BSP）早期的病理性损害区域，随着病程的延长，在右侧SMA的驱动下，灰质体积增加逐步扩展到皮层-基底节-脑干运动通路区域和视觉感觉运动整合通路的皮层区域，提示BSP存在基于疾病病程进展的大脑结构异常改变模式。研究结果为BSP作为一种脑网络连接紊乱疾病又增添了新的客观证据，也有望为无创性神经调控治疗肌张力障碍提供潜在的治疗靶点，实现临床转化。

这项研究还存在一些局限性。首先，格兰杰因果结构协变量网络分析是基于群组的时间序列数据分析，只能间接揭示灰质体积改变的可能时间因果关系，而不能直接反映按真实时间顺序的疾病进展过程，且无法探究其与临床变量的相关性，后续仍然需要结合纵向数据进一步探究BSP患者个体的灰质体积改变模式。其次，部分患者接受口服药物治疗，如抗胆碱能药物、苯二氮䓬类药物、肌肉松弛剂、抗多巴胺能药物、抗癫痫药物、抗焦虑药物等，或接受肉毒毒素注射治疗，虽然研究者已采取措施尽可能避免受其干扰，但仍很难完全排除上述干预措施对研究结果的潜在影响，需要在未来的工作中进一步探讨。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36130317/

通讯作者简介:

刘刚，中山大学附属第一医院副主任医师、硕士研究生导师。主要从事卒中后运动和认知障碍的神经影像学研究，肌张力障碍的神经影像学研究。近年来主持国家自然科学基金青年和面上项目各1项。作为研究骨干参与国家重点研发计划1项并参与多项国家级和省级科研项目。作为第一或通讯作者在Brain、Movement Disorders、Stroke、European Journal of Neurology、Neurorehabilitation and Neural Repair等高水平杂志发表文章9篇，其他杂志发表高水平文章5篇。

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参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完