FASEB J︱刘阳团队发现在实验动物上抗精神病药物导致造血器官的血管异常
编辑︱夏 叶
抗精神病药物被广泛应用于精神病学和医学领域，已成为治疗精神障碍的主要药物类别，在对治疗精神分裂症、妄想症和抑郁症等疾病均呈现出显著的效果[1]。虽然此类药物已获得临床使用许可且对大多数患者较为安全，但仍存在未知的副作用[2-4]。
造血干/祖细胞（Hematopoietic Stem and Progenitor Cell，HSPC）具有分化为成熟血液细胞的分化潜能。在成年哺乳动物体内，造血干/祖细胞主要存在于骨髓、肝脏和脾脏等造血器官中[5]。造血干/祖细胞的存活、自我更新、增殖等行为受到其器官微环境的调控[6]。血管微环境是造血干/祖细胞最主要的微环境之一。但抗精神病类药物对造血和器官血管微环境的影响至今仍不清楚。
华南理工大学医学院刘阳课题组与中科院广州生物医药与健康研究院陈奇课题组合作研究,在实验动物上发现抗精神病药物导致造血器官的血管异常。近日，该成果以"Antipsychotic drugs induce vascular defects in hematopoietic organs"为题发表在The FASEB Journal。该项研究表明以氟哌啶醇（haloperidol）为代表的抗精神病类药物影响小鼠稳态造血，并导致包括骨髓、脾脏、肝脏在内的造血器官中出现血管畸形，而对非造血器官的血管没有影响。氟哌啶醇等药物引起的造血异常和血管扩张是可逆的过程，在及时停药后观察，血液系统和血管均可恢复正常。通过对多能造血干/祖细胞（Lin-Sca1+c-Kit+，LSK细胞）转录组分析，氟哌啶醇引起LSK细胞中VEGF-A等血管生长因子表达水平下降，是造成血管畸形的可能机制。氟哌啶醇与VEGF-A的联合注射可以挽救氟哌啶醇引起的骨髓和肝脏血管畸形。
氟哌啶醇是最常用和最具代表性的抗精神病药物之一[7]。作者发现在小鼠体内短期急性注射氟哌啶醇可引起骨髓、肝脏以及脾脏这类造血器官中的血管显著扩张，而对脑、皮肤等非造血器官中的血管并无影响（图1）。同时，作者使用同为抗精神病药物的氯氮平（Clozapine）和氯丙嗪（Chlorpromazine）对小鼠进行相同的处理后得到了类似的效果。这证明抗精神病药物可造成造血器官的血管畸形，而对非造血器官无此种影响。
作者对氟哌啶醇处理小鼠多器官的血细胞进行了流式分析，检测到其中Lin- c-Kit+（LK）细胞、淋巴系祖细胞（common lymphoid progenitor cells，CLP）以及髓系祖细胞（common myeloid progenitor cells，CMP）的百分比显著降低，骨髓、脾脏、肝脏和外周血中成熟血液细胞百分比出现紊乱，这些发现表明氟哌啶醇会破坏造血干细胞和祖细胞的稳定，干扰造血功能（图2）。
图2 氟哌啶醇扰乱造血
（图源：Deng ZH, et al., FASEB J. 2022）
并且，作者发现，氟哌啶醇等药物对造血和血管的影响是可逆的过程（图3）。在急性给药之后停药，氟哌啶醇引起的血液细胞紊乱和血管畸形均能恢复，提示在该药物的临床应用中及时监测血细胞数量并进行用药调整，将避免出现严重的副作用。
图3 氟哌啶醇引起的血液细胞紊乱和血管畸形在停药后可逆
（图源：Deng ZH, et al., FASEB J. 2022）
RNA测序分析表明，血管内皮生长因子-A（VEGF-A）是造血干祖细胞中受氟哌啶醇影响的调节因子。为了探究二者的关系，作者将VEGF-A与氟哌啶醇联合注射到小鼠体内，发现造血器官血管畸形得到了很大的改善，表明氟哌啶醇通过VEGF-A调节骨髓等造血器官中血管形态（图4）。
图4 VEGF-A挽救氟哌啶醇引起的血管扩张
（图源：Deng ZH, et al., FASEB J. 2022）
进一步，作者发现在造血干细胞移植过程中，氟哌啶醇也会阻碍血管和血液的再生。在移植再生的模型中，氟哌啶醇处理小鼠组、血管内皮中敲除VEGF-A受体的小鼠组和血液细胞敲除VEGF-A小鼠组，均出现血管扩张，而VEGF-A蛋白注射则有助血管形态恢复（图5）。
图6 氟哌啶醇抑制造血干/祖细胞释放VEGF-A影响血管微环境
（图源：Deng ZH, et al., FASEB J. 2022）
刘阳教授前期已发表的工作证明造血干细胞具有反馈调控血管内皮的功能[8]，这一功能对血液系统重构至关重要，并发现重要的神经递质多巴胺通过2型受体直接调控造血干细胞的稳态维持和再生修复[9]。本研究通过对氟哌啶醇等以多巴胺2型受体为靶点的抗精神病类药物引起的血液和血管变化进行研究，将多巴胺受体-HSPC-血管内皮联系起来，揭示了多巴胺受体通过调控HSPC中 VEGF-A 信号，反馈调控血管内皮的作用（图6）。本项工作进一步证实造血干祖细胞和微环境进行的双向作用对骨髓稳态维持和再生调控意义重大。
已有临床报道抗精神病药物引起白细胞降低，但机制仍不明确[10]。本项工作通过实验动物研究，为这一临床现象提供理论解释。本研究提示，在抗精神病类药物使用过程中及时进行血细胞监测，避免造血干细胞移植与抗精神病类药物联用，将有助于规避此类药物引起的血管和血液副作用。本项工作的发现也产生了新的问题有待研究，例如，HSPC是否可能通过VEGF-A以外的其它因子反馈调控血管内皮？抗精神病类药物除了引起造血器官血管扩张等异常，对血管微环境的功能具体影响和相关机制是什么？这些问题将在未来工作中被逐渐回答。
该工作由华南理工大学医学院，中科院广州生物医药与健康研究院和德国马克思普朗克分子生物医学研究所等单位合作完成。中科院广州生物医药与健康研究院的邓昭华、钟晶和华南理工大学的姜海林为该论文共同第一作者，华南理工大学医学院的刘阳教授和广州生物医药健康院的陈奇教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到德国马普分子生物医学所Ralf Adams教授和Hyun-woo Jeong博士的帮助。
【1】Science︱杜洋团队等合作开发靶向肾上腺素能受体的非阿片类无成瘾镇痛药物
【2】NPJ Parkinsons Dis︱汪锡金团队发现高PSQI是帕金森病发生异动症的独立危险因素
【3】Ann Neurol︱陈万金/樊东升课题组揭示SerRS基因杂合突变导致腓骨肌萎缩症
【4】Sci Adv︱星形胶质细胞亚群可塑性调节海洛因复吸，为药物成瘾复发治疗提供依据
【5】J Neurosci︱胡波课题组揭示背侧海马小清蛋白阳性中间神经元在联合型运动学习中的作用及其网络活动机制
【6】CNSNT︱顾小萍团队揭示增强星形胶质细胞网络可改善长时程异氟烷麻醉引发的脑网络异常和认知功能障碍
【7】Nat Aging︱阿尔兹海默症小鼠神经胶质细胞通过补体途径参与突触清除
【8】J Neuroinflammation︱陈罡课题组揭示施万细胞Pannexin 1通过介导炎症反应调节神经病理性疼痛
【9】NPP︱罗雄剑课题组利用孟德尔随机化筛选治疗精神疾病的潜在药物靶点
【10】Adv Sci︱柴人杰团队在耳蜗类器官功能性毛细胞再生方面取得重要进展
优质科研培训课程推荐【1】单细胞测序与空间转录组学数据分析研讨会（10月29-30日 腾讯在线会议）【2】膜片钳与光遗传及钙成像技术研讨会（2022年10月15-16日 腾讯会议）会议/论坛预告&回顾【1】预告 | 神经调节与脑机接口会议（北京时间10月13-14日（U.S. Pacific Time：10月12-13日）
【2】会议报道︱人脑与机器渐行渐近，脑机接口“黑科技”照进现实
1. de Araujo, A.N., et al., Antipsychotic agents: efficacy and safety in schizophrenia. Drug Healthc Patient Saf, 2012. 4: p. 173-80.
2. Malhotra, A.K., R.E. Litman, and D. Pickar, Adverse effects of antipsychotic drugs. Drug Saf, 1993. 9(6): p. 429-36.
3. King, D.J. and E. Wager, Haematological safety of antipsychotic drugs. J Psychopharmacol, 1998. 12(3): p. 283-8.
4. Hall, R.L., A.G. Smith, and J.G. Edwards, Haematological safety of antipsychotic drugs. Expert Opin Drug Saf, 2003. 2(4): p. 395-9.
5. Crane, G.M., E. Jeffery, and S.J. Morrison, Adult haematopoietic stem cell niches. Nat Rev Immunol, 2017. 17(9): p. 573-590.
6. Comazzetto, S., B. Shen, and S.J. Morrison, Niches that regulate stem cells and hematopoiesis in adult bone marrow. Dev Cell, 2021. 56(13): p. 1848-1860.
7. Dold, M., et al., Haloperidol versus first-generation antipsychotics for the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 1: p. CD009831.
8. Chen, Q., et al., Apelin(+) Endothelial Niche Cells Control Hematopoiesis and Mediate Vascular Regeneration after Myeloablative Injury. Cell Stem Cell, 2019. 25(6): p. 768-783 e6.
9. Liu, Y., et al., Dopamine signaling regulates hematopoietic stem and progenitor cell function. Blood, 2021. 138(21): p. 2051-2065.
10. Alvir, J.M., et al., Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med, 1993. 329(3): p. 162-7.
本文完