NPP︱浙江大学陈新忠课题组揭示了腹外侧中脑导水管周围灰质中缝背核的GABA能神经元介导疼痛及焦虑行为的异质性

撰文︱谢玲华，吴辉，陈新忠

责辑︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

以往普遍认为，紧密相邻的中脑脑干核团腹外侧中脑导水管周围灰质（ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG）与中缝背核（dorsal raphe，DR）在疼痛调节和情绪反应方面具有协同作用，从而把这两个脑区作为一个功能区，称为“腹侧PAG”（vPAG）。vlPAG-DR的谷氨酸（Glu）能神经元投射至延髓头端腹内侧核（rostral ventral medulla，RVM）调节经典的下行疼痛易化系统，发挥镇痛的效应[1]；vlPAG的GABA（vlPAG^GABA+）神经元则作为中间神经元参与微环路，对vlPAG-DR^Glu+能神经元产生局部抑制作用，引起痛觉敏化[2]。值得注意的是，vlPAG^GABA+神经元和DR^GABA+神经元在参与摄食行为中发挥完全相反的效应[3]。以上提示，这两个邻近脑区的GABA能神经元的功能似乎存在异质性。然而，DR^GABA+神经元是否发挥与vlPAG^GABA+神经元相似的促痛效应，或是两者对于疼痛信号处理方面是否异质目前尚不清楚。

2022年12月，浙江大学医学院附属妇产科医院的陈新忠课题组在《神经精神药理学》（Neuropsychopharmacology）上发表了题为“Divergent modulation of pain and anxiety by GABAergic neurons in the ventrolateral periaqueductal gray and dorsal raphe”的研究论文，提出了腹外侧中脑导水管周围灰质GABA能神经元与中缝背核GABA能神经元在调控疼痛及焦虑行为中存在异质性。谢玲华博士和吴辉博士为论文的共同第一作者，陈新忠教授为论文的通讯作者。在此研究中，研究者发现，对vlPAG-DR双脑区的GABA能神经元进行激活和抑制可双向调节伤害感受和焦虑样行为。此外，vlPAG^GABA+和 DR^GABA+神经元在疼痛调节方面具有相反的效应。

作者首先通过在GAD2-IRES-Cre（GABA能神经元特异性携带Cre酶）转基因小鼠的vlPAG和DR双脑区GABA能神经元上，表达Cre依赖的的化学遗传学激活型/抑制型病毒，使得病毒特异性地表达在GABA能神经元上（图1 B-C）。利用腹腔注射CNO对vlPAG-DR^GABA能神经元进行双脑区激活/抑制。研究发现激活vlPAG-DR^GABA能神经元诱导了naïve小鼠的机械痛觉过敏（图1 D）以及焦虑样行为（图1 G-I）。

图1 vlPAG-DR^GABA+能神经元化学遗传学激活以及抑制

（图源：Xie, L et al., Neuropsychopharmacol, 2022）

而后研究者在vlPAG双侧的GABA能神经元上表达化学遗传学激活型/抑制型病毒。与vlPAG-DR^GABA+能神经元激活相似，激活vlPAG^GABA+能神经元后，小鼠出现了机械痛觉过敏（图2 B）。而抑制vlPAG^GABA+能神经元后，热痛阈显著增加（图2 C）。

图2  vlPAG^GABA+能神经元化学遗传学激活以及抑制

（图源：Xie, L et al., Neuropsychopharmacol, 2022）

但是，与vlPAG-DR^GABA+以及vlPAG^GABA+神经元的操控效应不同：激活DRNGABA+对痛阈并没有影响，而抑制DR^GABA+神经元则产生了显著的促痛效应（图3 A-B）。为了进一步证实这一对立现象，研究者利用caspase3诱导了DR^GABA+能神经元慢性消融。与化学遗传学抑制DR^GABA+能神经元的结果相似，消融DR^GABA+能神经元后，强烈的诱发了小鼠的痛觉敏化（图3 D-F）。

图3 DR^GABA+能神经元化学遗传学激活、抑制以及慢性消融

（图源：Xie, L et al., Neuropsychopharmacol, 2022）

作者在naïve状态下观察到vlPAG和DR的GABA能神经元差异性调控痛觉反应后，进一步在CFA诱导的炎性痛状态下去探讨两脑区GABA能神经元效应的异质性。研究结果显示，抑制与vlPAG-DR^GABA+神经元后产生了镇痛抗焦虑的效应（图4 A-C）。此外，vlPAG^GABA+神经元抑制后发挥镇痛的效应（图4 D-F）；而DR^GABA+神经元的激活而不是抑制，缓解炎性疼痛（图4 G-I）。

图3 炎性痛状态下，vlPAG^GABA+和DR^GABA+能神经元能镇痛效应的异质性

（图源：Xie, L et al., Neuropsychopharmacol, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究利用化学遗传学、行为学等证实激活vlPAG-DR^GABA+能神经元后产生痛觉敏化及焦虑样行为；抑制vlPAG-DR^GABA+能神经元则产生镇痛，抗焦虑的作用。此外，选择性操控单个脑区时，vlPAG^GABA+ 能神经元与DRN^GABA+能神经元在疼痛调控方面发挥着对立的效应。

这项研究还存在一些有待解决的问题，后续的研究可进一步探讨是否由于vlPAG^GABA+和DR^GABA+能神经元的亚型差异或者是下游投射的脑区不同导致对疼痛调控的异质性。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41386-022-01520-0

通讯作者陈新忠博士

（照片提供自：浙江大学医学院附属妇产科医院陈新忠团队）

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通讯者简介（上下滑动阅读）

陈新忠，医学博士，博士生导师，浙江大学医学院附属妇产科医院副院长，麻醉学学科带头人。中华医学会麻醉学会委员兼产科麻醉学组秘书，中国妇幼保健协会麻醉专委会副主委，浙江省医学会麻醉学分会副主委，浙江省医师协会分娩镇痛专委会主任委员，浙江省医师协会麻醉医师分会副会长，浙江省分娩镇痛技术指导中心常务副主任。主持国家自然基金4项，发表学术论文90余篇，其中在《Anesthesiology》、《British Journal of Aanesthesia》、《Anaesthesia》等杂志发表SCI论文40余篇。其研究团队成员长期致力于女性疼痛相关的临床和基础研究的相关研究，特别是分娩痛机制、女性激素在疼痛调控中的作用机制方面的研究。

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1. Yin, J.B., et al., dmPFC-vlPAG projection neurons contribute to pain threshold maintenance and antianxiety behaviors. J Clin Invest, 2020. 130(12): 6555-6570.
2. Samineni, V.K., et al., Divergent Modulation of Nociception by Glutamatergic and GABAergic Neuronal Subpopulations in the Periaqueductal Gray. eNeuro, 2017. 4(2).3. Hao S, Yang Y, Helmy M, Wang H. Neural Regulation of Feeding Behavior. Adv Exp Med Biol. 2020;1284:23–33

本文完