白色脂肪组织褐变（browning of white adipose tissue）对优化脂代谢稳态发挥重要作用。该现象是指：在白色脂肪组织内存在一种“米色脂肪前体细胞”；寒冷等因素可激活这些细胞，导致这些细胞线粒体增多及“解偶联蛋白1”（uncoupling protein 1，UCP1）含量升高；在该过程中，白色脂肪组织的颜色会由白色变为米色或淡褐色，因而称之为“白色脂肪组织米色化”或“白色脂肪组织褐变”。该过程可加速脂肪分解代谢，增强机体产热量与能量消耗，降低体内脂肪蓄积量，从而发挥抵抗肥胖作用[1]。神经因素密切参与调控该过程，但机制不清[2]。因此，探索调控脂肪组织褐变的关键神经结构，并解析其内在机理，对预防和治疗肥胖及其并发症，具有重要理论意义和临床应用价值。蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）又称依赖于cAMP的蛋白激酶A（cyclic-AMP dependent protein kinase A），其在下丘脑参与脂代谢稳态的中枢调控。该团队前期研究发现，敲除PKA的RIIβ亚基基因（RIIβ KO）会使小鼠具有突出的优秀代谢表型：虽然其摄食保持正常水平，但机体脂肪含量显著减少，呈现消瘦（leanness）的低脂状态，并可抵御高脂食物诱导的肥胖[3]；然而引发RIIβ KO小鼠这些代谢表型的神经与分子机理，均不清楚。2022年12月18日，北京大学郑瑞茂研究员团队在Advanced Science杂志在线发表了题为“RIIβ-PKA in GABAergic Neurons of Dorsal Median Hypothalamus Governs White Adipose Browning”的研究论文，报道下丘脑背内侧核γ-氨基丁酸（GABA）能神经元RIIβ-PKA信号对脂肪组织褐变的调控机制，揭示了PKA发挥脂代谢稳态调控作用的特异脑神经结构与相关分子组学机理。（拓展阅读：郑瑞茂团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Cell Death Differ︱郑瑞茂团队发现帕金森病相关新机理）该团队的前期研究发现，RIIβ基因特异再表达于脂肪组织，并不能恢复RIIβ KO小鼠体重；而将RIIβ基因特异再表达于下丘脑GABA能神经元，RIIβ KO小鼠体重恢复至野生型水平[3]，证实下丘脑GABA能神经元对于脂代谢稳态调控至关重要。在本研究，该团队发现RIIβ KO小鼠腹股沟白色脂肪组织特点为：脂肪细胞多腔室化，脂肪细胞直径显著低于野生型小鼠。不仅如此，在RIIβ KO小鼠，白色脂肪组织褐变相关基因，如Ucp1、Prdm16、Cidea、CD137等表达显著增加；脂肪标志性分子解偶联蛋白1（UCP1），以及线粒体增殖标志性分子过氧化物酶体增生物激活受体γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha，PGC1α）蛋白水平亦显著高于野生型小鼠，证实RIIβ KO小鼠存在显著的褐变。同时RIIβ KO小鼠体重降低，腹股沟脂肪组织以及附睾脂肪重量降低，但摄食没有改变，由此推测白色脂肪组织褐变可能是RIIβ KO小鼠低体脂表型的重要贡献因素。图1 基因再表达技术显示：下丘脑背内侧核GABA能神经元是PKA调控脂肪褐变的关键神经元（图源：Bingwei Wang, et al. Adv Sci 2022）接下来，借助于脑立体定位注射技术以及Cre-LoxP系统，该团队利用腺相关病毒（AAV）将RIIβ基因特异再表达范围局限于下丘脑背内侧核GABA能神经元。该实验发现，将RIIβ基因特异再表达于下丘脑背内侧核GABA能神经元，RIIβ KO小鼠白色脂肪组织褐变消失，体重恢复至野生型小鼠水平（图1）。该实验不仅证实白色脂肪组织褐变是RIIβ KO小鼠低体脂表型的重要贡献因素，亦表明下丘脑背内侧核GABA能神经元是PKA调控脂肪褐变的关键神经元。图2 单细胞研究显示：下丘脑背内侧核GABA能神经元活性增加是脂肪褐变增强的重要中枢神经机制之一
（图源：Bingwei Wang, et al. Adv Sci 2022）
为进一步探索RIIβ-PKA信号对脂肪组织褐变调控的神经机制，该团队采用了单细胞测序技术以及转录组深度测序技术（图2）。单细胞测序以及转录组深度测序分析表明，下丘脑背内侧核GABA能神经元活性增加，可能是脂肪褐变增强的重要中枢神经机制之一（图2）。接下来，该团队利用化学遗传学、光遗传学方法激活下丘脑背内侧核GABA能神经元，发现这些神经元的激活，确实可以诱导白色脂肪组织褐变，降低小鼠肥胖度。
图3 生物信息学研究揭示：下丘脑背内侧核GABAergic神经元内PKA活性降低，是白色脂肪组织褐变增强的中枢神经分子机制之一（图源：Bingwei Wang, et al. Adv Sci 2022）进一步地生物信息学分析表明，下丘脑背内侧核GABAergic神经元内PKA活性降低，可能是白色脂肪组织褐变增强的中枢神经分子机制之一（图3）。为了验证该推论，该团队利用基因点突变以及神经药理学方法进行在体验证。与对照组相比，抑制下丘脑背内侧核GABA能神经元PKA活性，可显著促进白色脂肪组织褐变相关基因表达，增加褐变标志性分子UCP1表达，增加机体能量消耗，降低机体的肥胖度。图4 下丘脑背内侧核GABA能神经元RIIβ-PKA参与脂肪褐变调控的机制（图源：Bingwei Wang, et al. Adv Sci 2022）文章结论与讨论，启发与展望综上所述，该研究揭示了下丘脑背内侧核GABA能神经元RIIβ-PKA相关信号与外周脂肪组织褐变的重要关联及神经与分子机制，明确了下丘脑背内侧核GABA能神经元PKA活性降低、及其所引起的GABA能神经元活性增强，是白色脂肪组织褐变的重要驱动因素（图4）。该研究丰富了PKA调控脂代谢稳态的中枢神经机制，为肥胖的预防和治疗提供了新参考。
尽管本工作提出下丘脑背内侧核GABA能神经元RIIβ-PKA信号是预防和治疗肥胖的重要靶点，但是，现在以及未来很长时间研究的难点，仍然是如何进行科学有效的临床转化。例如，如何高效筛选RIIβ特异性抑制剂；如何通过靶向递药系统将RIIβ特异性抑制剂递送入下丘脑背内侧核GABA能神经元；以及如何通过非侵入式刺激，兴奋下丘脑背内侧核GABA能神经元。以上问题的解决对于促成酶类靶点新药研发，以及实现最终的临床转化是十分必要的。
原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202205173
北京大学基础医学院王炳蔚博士为该论文第一作者，郑瑞茂研究员为通讯作者。该研究是在人体解剖与组织胚胎学系、北京大学神经科学研究所、教育部神经科学重点实验室、国家卫生健康委员会神经科学重点实验室平台上完成的，同时也得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金、北京大学科研启动基金的支持。
王炳蔚（左），博士，第一作者；郑瑞茂（右），北京大学新体制长聘研究员，北京大学代谢与功能形态学研究中心/实验室负责人，通讯作者。
（照片源自：北京大学郑瑞茂实验室）
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参考文献（上下滑动阅读）
[1]Kuryłowicz A, Puzianowska-Kuźnicka M. Induction of Adipose Tissue Browning as a Strategy to Combat Obesity. Int J Mol Sci. 2020;21(17):6241[2]Bartelt A, Heeren J. Adipose tissue browning and metabolic health. Nat Rev Endocrinol. 2014 Jan;10(1):24-36.51.[3]Ruimao Zheng, Linghai Yang, Maria A. Sikorski, Linda C. Enns, Traci A. Czyzyk, Warren C. Ladiges, and G. Stanley McKnight. Deficiency of the RIIβ subunit of PKA affects locomotor activity and energy homeostasis in distinct neuronal populations. PNAS, 2013; 110: E1631 - E1640.
本文完