Nat Aging︱认知弹性实证测量可解释tau病理对老化中记忆改变的个体差异

撰文︱韩徐琳子

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的神经病理标志物淀粉样蛋白（A beta，Aβ）和磷酸化tau在认知下降出现的数十年前就开始在脑内沉积[1]。时间序列模型描述了临床前期的病理变化——起始的Aβ沉积之后是tau沉积、然后是tau介导的神经元损伤和功能障碍[2]。紧接着，AD从临床前期进展到临床期，出现脑结构萎缩、记忆功能下降，病人最终出现全面的认知功能损害。然而，这个基本的模型并没有考虑到每个阶段存在的个体差异问题。

2023年2月6日，美国加州大学伯克利分校的Theresa M. Harrison团队在Nature Aging上发表了题为“An empirical measure of resilience explains individual differences in the effect of tau pathology on memory change in aging”的文章，提出了一种评价老化中认知下降个体差异的方法。认知弹性（cognitive resilience）通常被用于评价个人抵抗AD病理的能力，本文作者结合了反映早期生活的因素（学习和IQ）以及基于残差的测量，计算出“综合弹性（consolidated resilience）”来反映认知弹性，结合对Aβ和tau蛋白的PET检测，在认知正常老年人队列中探索了认知弹性、AD病理以及认知之间的关系。

本文的数据来自于纵向的、观察性的伯克利老年队列研究（BACS），所有参与者都接受了神经心理测试，部分参与者接受了匹兹堡化合物B（PiB）PET扫描测量Aβ病理，F18标记的tau（FTP）PET扫描测量tau病理，磁共振成像（MRI）扫描测量大脑结构并构建感兴趣区域（ROI）。

本研究使用验证性因子分析（confirmatory factor analysis，CFA），对情景记忆和非记忆认知域进行建模（图1）：493名参与者被纳入情景记忆CFA，515名参与者被纳入非记忆认知CFA，模型对数据的拟合良好。具体来讲，用CFA模型生成几个测试（包括：加州语言学习测试短延迟自由回忆测试（CVLT SDFR）、加州语言学习测试长延迟自由回忆测试（CVLT LDFR）、视觉再现测试I（VR）、视觉再现测试II（VR II）、逻辑记忆测试、语言配对测试）的标准化因子负荷（standardized factor loadings），然后将得到的因子负荷作为权重(weights)来计算每个参与者的情景记忆得分。用同样的CFA方法计算每个参与者的复合非记忆认知得分，纳入的测试包括：Stroop测试、数字符号测试、连线测试、路径制作测试A、数字倒背测试、动物命名测试、蔬菜命名测试。

图1 两个认知域的CFA。

（图源：Lindsey Dobyns, et al., Nat Aging, 2023）

为了计算特定参与者的综合弹性得分，作者结合了基于残差的认知弹性测量（a residuals-based measure of resilience）和文献中常见的基于代理的认知弹性测量（a proxy-based measure of resilience），建立了一个偏最小二乘（partial least-squares，PLS）路径模型（图2）。具体来讲，基于代理的测量纳入了参与者的教育年限和发病前的IQ（词汇得分）。基于残差的认知弹性测量纳入了多重线性回归预测认知的残差（Y分别是情景记忆得分和非记忆认知得分，X纳入了年龄、性别、海马体积和平均皮层厚度），其中海马体积（β= 0.018，P = 0.008）在预测情景记忆方面有显著性，海马体积（β= 0.013，P = 0.03）和皮质厚度（β= 63.540，P = 0.003）在预测非认知记忆方面有显著性。最后，从PLS路径模型中提取二阶潜在因子（second-order latent factor）的因子得分（factor scores）来表示综合弹性的得分，以此来反映认知弹性。PLS路径模型及相应的载荷（loadings）如图2所示，该模型拟合良好（拟合优度为0.77）。

图2 PLS路径模型

（图源：Lindsey Dobyns, et al., Nat Aging, 2023）

随后，作者评估了认知弹性是否调节了AD病理和认知能力下降之间的关系。首先，作者进行了认知弹性与AD病理之间的横断面研究，发现认知弹性与内嗅皮层（ERC）FTP SUVR之间存在不显著的负相关趋势（r = −0.164，P = 0.07）。同样，认知弹性与颞下回（IT）FTP 或者整个颞叶（MetaROI）PiB DVR之间存在并不显著的负相关趋势（r = −0.104，P = 0.25；r = −0.168，P = 0.06）。

作者假设，更高的综合弹性得分应该与较少的认知能力下降有关。为了验证这些关系，作者使用线性混合效应模型进行纵向数据分析。在ERC FTP预测情景记忆的模型中，认知弹性、tau病理和时间对情景记忆变化有显著的三方交互作用（P = 0.001），因此，更高的认知弹性减弱了tau病理对情景记忆衰退的影响。为了说明这种三方交互效应，作者绘制了在较高或较低的认知弹性背景下，情景记忆与较高或较低的ERC FTP SUVR随时间的变化之间的关系（图3a）。这些图显示，高认知弹性与ERC FTP SUVR对情景记忆衰退的钝化效应有关。而此交互作用在预测纵向非记忆认知的模型中并不显著（图 3b）。

图3 认知综合弹性和ERC FTP相互作用来预测认知域得分变化。

（图源：Lindsey Dobyns, et al., Nat Aging, 2023）

接下来，以全局PiB DVR作为AD病理测量预测认知（情景记忆和非记忆认知）的模型显示了PiB DVR、认知弹性和时间之间的三方交互作用（P ≤ 0.02）。为了说明三方交互作用，作者绘制了情景记忆或非记忆认知的背景下，较高或较低的整体PiB DVR随时间的关系（图4）。认知弹性和Aβ病理对非记忆认知下降的交互作用表明，认知弹性调节了不同认知领域的病理特异性缺陷。

图4 认知综合弹性和颞叶PiB DVR相互作用来预测认知域得分变化。

（图源：Lindsey Dobyns, et al., Nat Aging, 2023）

文章结论与讨论，启发与展望综上所述，通过使用多因素潜在变量模型（multifactorial latent variable model），作者创建了一种评价认知综合弹性的方法，并探究了认知弹性调节AD病理对认知健康老年人认知能力下降的影响。在线性混合效应模型中，认知综合弹性与tau测量值和时间的交互作用表明，更大的认知弹性缓冲了tau病理对情景记忆衰退的影响。此外，作者发现认知弹性也影响了Aβ病理对纵向认知下降的作用。

既往研究显示，情景记忆在衰老早期下降，并与tau病理密切相关[3-5]。先前的研究已经证明了认知弹性对tau蛋白与记忆力之间横断面的调节作用[6]，而本文发现认知弹性对tau病理的调节会影响纵向的认知变化轨迹，而不仅仅是横断面表现。值得注意的是，本文的发现是基于一组认知正常的老年队列，这表明认知正常的老年人其认知弹性具有显著的个体差异，且足以观察到其对病理和认知能力下降之间的调节作用。

与既往文献相比，本研究的不同之处在于：1.使用特定认知域的纵向数据；2.研究队列为一个认知健康的老年人队列；3.综合了已经发表的认知弹性测量的方法。本研究也存在局限性。首先，该队列在种族、教育、社会经济地位方面相对同质，可能限制了结果的普遍性。其次，在选择PLS路径模型中纳入的变量时遇到了概念上的限制。模型中纳入的变量不能在之后的验证步骤中使用，因为可能存在变量间的相互关联。最后，使用代表变量来表示认知弹性这样的抽象概念在本质上是受限的，且某些代表因素可能为其他未测量因素。例如，受教育高的人可能比同龄人有更多其他优势而本研究并未测量。最后，本研究样本量在探索多重因素交互作用上可能仍不充分。

总之，该研究创建了认知综合弹性这一单一变量的测量方法，并探索了其调节AD病理对认知正常老年人认知功能下降的影响。本研究表明潜在因素模型是一种有用的方法，并在认知未受损的个体中可以观察到个体差异对病理、认知关系的调节，在未来的研究中，作者拟通过更加完善的方法在更多样化的队列中进行纵向研究。经过进一步的改进和研究，定义认知弹性的多因素建模方法有望成为认知正常老年人的早期筛查工具，早期识别出认知衰退风险高的个体。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s43587-022-00353-2

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[1]Price, J. L. & Morris, J. C. Tangles and plaques in nondemented aging and ‘preclinical’ Alzheimer’ disease. Ann. Neurol. 45, 358–368 (1999).[2]Jack, C. R. et al. Hypothetical model of dynamic biomarkers of the Alzheimer’s pathological cascade. Lancet Neurol. 9, 119 (2010).[3]Salthouse, T. A. When does age-related cognitive decline begin? Neurobiol. Aging 30, 507–514 (2009).[4]Nelson, P. T. et al. Correlation of Alzheimer disease neuropathologic changes with cognitive status: A review of the literature. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 71, 362–381 (2012).[5]Maass, A. et al. Entorhinal tau pathology, episodic memory decline, and neurodegeneration in aging. J. Neurosci. 38, 530–543 (2018).[6]Rentz, D. M. et al. Cognitive resilience in clinical and preclinical Alzheimer’s disease: The association of amyloid and Tau burden on cognitive performance. Brain Imaging Behav. 11, 383–390 (2017).

本文完