HBM︱中南大学湘雅二院刘哲宁团队聚焦脑网络时间聚类系数的重测信度及性别差异

撰文︱龙易成

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

在过去的近二十年中，基于功能磁共振（functional magnetic resonance imaging）和图论（graph theory）的复杂脑网络分析，为研究者们在无创条件下研究人脑功能活动提供了重要手段。例如，精神分裂症[1]、抑郁症[2]等多种常见精神疾病已被发现伴随脑网络中“聚类系数（clustering coefficient）”、“特征路径长度（characteristic path length）”等拓扑属性的显著改变。在传统的脑网络分析中，一般假设脑网络的拓扑结构在磁共振扫描过程中保持恒定不变。然而，近年来的研究表明脑网络结构会随着时间波动，因此研究脑功能动态变化过程的“动态脑网络（dynamic brain network）”分析已经开始兴起，并被证明可发现许多传统的“静态脑网络”分析所忽视的信息。其中，部分研究者将静态脑网络中“聚类系数”这一定义推广到动态脑网络，提出了“时间聚类系数（temporal clustering coefficient）”的定义[3]；这一指标已被证明在抑郁症等疾病人群中显著下降，初步提示它具有被应用于临床研究的潜力[4, 5]。然而，在将其推广于临床研究前，还尚不清楚时间聚类系数是否能可靠、稳定地反映被试间的个体差异。

近日，中南大学湘雅二医院精神科的刘哲宁课题组在神经影像学国际期刊《人脑图谱》（Human Brain Mapping）在线发表了题为“Evaluating test–retest reliability and sex-/age-related effects on temporal clustering coefficient of dynamic functional brain networks”的研究论文，对脑网络时间聚类系数的重测信度和性别/年龄效应进行了探究。中南大学湘雅二医院龙易成助理研究员为论文第一作者，中南大学湘雅二医院刘哲宁教授及美国Feinstein医学研究所Hengyi Cao（曹恒毅）教授为论文共同通讯作者。该项研究的结果表明时间聚类系数在应用于人脑功能网络时具有较好的重测信度，此外，在多个独立样本中一致发现女性脑网络比男性具有更高的时间聚类系数，表明女性具有更加稳定的功能脑网络结构。该文为时间聚类系数在临床神经影像学研究中的进一步推广提供了依据，也从动态脑网络的角度丰富了我们对大脑性别差异的认识。

在该项研究中，作者采用了美国“人类脑连接组计划”（Human Connectome Project，HCP）[6]提供的公开数据集来进行主要分析，并利用另一项公开的大样本数据集：抑郁症静息态功能磁共振成像多中心数据荟萃分析（REST-meta-MDD）计划[7]中提供的健康被试样本，对部分结果进行了重复验证。对于每名被试，作者首先分别基于Automated anatomy Labeling（AAL）[8]和Power[9]两种脑模板，提取每个脑区的fMRI信号，采用“滑动窗（sliding-windows）”技术将整段fMRI信号分割成若干个时间窗；随后在每个时间窗内分别计算脑功能连接矩阵，从而建立起随时间变化的动态脑网络模型，并计算每名被试的脑网络时间聚类系数（图1）。时间聚类系数根据任意两个相邻时间窗内脑网络结构的重叠程度来计算，越高的时间聚类系数说明平均重叠程度越高（脑网络在相邻时间窗之间变化程度小）；简单来说，某名被试的脑网络时间聚类系数越高，说明该被试的脑网络结构更加稳定。因此，时间聚类系数反映了脑网络在时间这一维度上的集聚程度（temporal clustering）[3]。

图1 构建动态脑网络及计算时间聚类系数流程图

（图源：Long Y,et al., Human Brain Mapp, 2023）

人类脑连接组计划中的部分被试在两天时间内进行了四次重复fMRI扫描，利用这一特点，作者首先采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）对脑网络时间聚类系数的重测信度（test-retest reliability）进行了评估。根据既往的相关研究，当某个功能脑网络指标的ICC≥0.4时，被认为拥有可以接受的（fair to good，即中等以上的）重测信度[10]。结果发现脑网络时间聚类系数在全脑水平和单个子网络水平（如单独计算视觉网络、默认网络等）均具有中等以上的重测信度（ICC>0.4）（图2）。此外，通过和聚类系数等传统的静态脑网络指标进行对比，作者发现时间聚类系数的ICC值相近甚至更高（图2）。因此，与传统的静态脑网络指标相比，时间聚类系数拥有相近甚至更佳的重测信度，可以较为可靠地反映个体间的脑功能差异。

图2 脑网络时间聚类系数的重测信度，及其与部分静态脑网络指标的对比

（图源：Long Y,et al., Human Brain Mapp, 2023）

作者随后对脑网络时间聚类系数潜在的性别、年龄效应进行了探究。结果发现和男性被试相比，女性被试的脑网络在全脑水平具有显著的更高的时间聚类系数（图3），表明女性的脑网络结构更加稳定（随时间的波动程度更小）；而在子网络水平，这一性别差异主要集中体现在默认网络和皮层下网络（女性被试默认网络、皮层下网络的时间聚类系数更高）（图4）。作者对以上的性别差异结果采用不同脑模板（AAL/Power）、不同的独立数据集（HCP/REST-meta-MDD）分别进行了重复验证，结果均得到了几乎完全一致的结论。这些结果不仅为大脑可能存在性别差异提供了新的依据，也可能说明时间聚类系数能相对稳定地反映脑功能网络的个体差异。另外，作者还发现在子网络水平，时间聚类系数和其他传统静态脑网络指标的性别差异集中在不同的子网络（图4），这可能进一步支持动态脑网络模型可以反映常规的静态脑网络分析方法所捕捉不到的脑网络特征。

图3 脑网络时间聚类系数及部分静态脑网络指标的性别差异（全脑水平）

（图源：Long Y,et al., Human Brain Mapp, 2023）

图4 脑网络时间聚类系数及部分静态脑网络指标的性别差异（子网络水平）

（图源：Long Y,et al., Human Brain Mapp, 2023）

最后，作者也在子网络水平发现了时间聚类系数存在较弱的年龄效应，但其在不同模板及不同数据集间的可重复性较差，因此未进行重点讨论。然而，由于该研究中纳入被试的年龄范围较窄（均为年轻的成年被试，22-37岁），作者认为可以在未来的研究中，采用年龄跨度更大的样本来进一步探究时间聚类系数的年龄效应。

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究基于动态脑网络模型和多个公开数据集，对时间聚类系这一指标应用于功能脑网络的重测信度及其潜在性别/年龄差异进行了研究。结果主要表明：（1）时间聚类系具有较好的重测信度，可以较为可靠地反映个体间的脑功能差异；（2）利用时间聚类系数，结果发现女性被试的脑网络比男性被试更加稳定，且该结果可在不同的独立数据集中得到稳定重复，这一结果不仅从动态脑网络的角度丰富了我们对大脑性别差异的认识，也可能表明时间聚类系数能相对稳定地反映脑功能网络的个体差异。因此，该研究为时间聚类系数在临床神经影像学研究中的进一步推广（例如推广到抑郁症以外的其他神经精神疾病研究）提供了依据。作者也在原文中对计算时间聚类系数的Matlab代码进行了共享（https://github.com/Yicheng-Long/dynamic_graph_metrics）。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hbm.26202

第一作者龙易成（左）；共同通讯作者刘哲宁（中）、曹恒毅（右）

（照片提供自：刘哲宁/曹恒毅团队）

作者简介（上下滑动查看）  

第一作者：龙易成，医学博士，美国耶鲁大学访问学者，现任中南大学湘雅二医院精神科医师、助理研究员，湖南省心理卫生协会理事，环太平洋精神病学家学会会员。主要研究方向为常见精神疾病的流行病学与神经影像学，目前以第一作者或通讯作者身份于Psychiatry Research、Asian Journal of Psychiatry、Human Brain Mapping、Journal of Affective Disorders、Schizophrenia Research等领域知名期刊上发表SCI论文10余篇，主持国家级、省级自然科学基金各一项。

通讯作者：刘哲宁，教授、主任医师、博士生导师，中南大学精神卫生研究所副所长及精神卫生系副主任。现任中华医学会精神病学分会委员、教育部精神医学教学指导委员会委员、中国心理卫生协会常委、中国认知行为治疗副主委。主要从事基因与环境相互作用的精神障碍的发病机制的研究。主持过国家自然科学基金项目。主编《社区精神病学》、《精神科护理学》、《精神卫生服务》等国家规划教材。目前是国家精品资源共享课程、中国大学精神病学慕课负责人。以通讯作者在Molecular Psychiatry、Schizophrenia Bulletin等国际权威期刊共发表60多篇SCI论文。以第一完成人分别于2016年获湖南省高等教育省级教学成果三等奖、2017年获湖南省医学会科技成果一等奖、2018获得湖南省自然科学成果二等奖、中华医学会科技成果三等奖。

通讯作者：曹恒毅博士，现任美国Feinstein医学研究所及Zucker Hillside医院精神病学助理教授。曹博士的主要研究方向为临床神经科学，认知神经科学，与神经影像学。研究利用磁共振脑成像技术，基因分析技术和神经调控技术，探究神经精神疾病发生发展的神经学机制，并致力于寻找可用于疾病早期预测、发生发展及治疗的神经学标记物。目前以第一作者和通讯作者身份于Nature Communications、JAMA Psychiatry、American Journal of Psychiatry、Molecular Psychiatry、Biological Psychiatry、Schizophrenia Bulletin等领域顶尖杂志上发表论文三十余篇，担任Nature Mental Health、Nature Communications, American Journal of Psychiatry、Biological Psychiatry、Molecular Psychiatry、Brain等四十多个杂志的特约审稿人。研究成果多次获得国际研究学会及基金会奖励。

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1. Liu Y, Liang M, Zhou Y, He Y, Hao Y, Song M, et al. Disrupted small-world networks in schizophrenia. Brain. 2008;131:945–961.2. Yang H, Chen X, Chen ZB, Li L, Li XY, Castellanos FX, et al. Disrupted intrinsic functional brain topology in patients with major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2021;26:7363–7371.3. Sizemore AE, Bassett DS. Dynamic graph metrics: Tutorial, toolbox, and tale. Neuroimage. 2018;180:417–427.4. Long Y, Cao H, Yan C, Chen X, Li L, Castellanos FX, et al. Altered resting-state dynamic functional brain networks in major depressive disorder: Findings from the REST-meta-MDD consortium. Neuroimage Clin. 2020;26:102163.5. Zhao Z, Zhang Y, Chen N, Li Y, Guo H, Guo M, et al. Altered temporal reachability highlights the role of sensory perception systems in major depressive disorder. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;112.6. van Essen DC, Smith SM, Barch DM, Behrens TEJ, Yacoub E, Ugurbil K. The WU-Minn Human Connectome Project: An overview. Neuroimage. 2013;80:62–79.7. Yan CG, Chen X, Li L, Castellanos FX, Bai TJ, Bo QJ, et al. Reduced default mode network functional connectivity in patients with recurrent major depressive disorder. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116:9078–9083.8. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N, et al. Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain. Neuroimage. 2002;15:273–289.9. Power JD, Cohen AL, Nelson SM, Wig GS, Barnes KA, Church JA, et al. Functional Network Organization of the Human Brain. Neuron. 2011;72:665–678.10. Cao H, Plichta MM, Schäfer A, Haddad L, Grimm O, Schneider M, et al. Test-retest reliability of fMRI-based graph theoretical properties during working memory, emotion processing, and resting state. Neuroimage. 2014;84:888–900.

本文完