J Neuroinflammation 综述︱魏建设课题组聚焦帕金森病中小胶质细胞与T细胞的相互作用对疾病进程的影响

撰文︱徐煜翔，李永杰，韩婷婷

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一个发病率仅次于阿尔兹海默症的第二大神经退行性疾病。当前的研究结果显示出PD的发病原因与多种因素有关，如：家族遗传、肠道微生物群紊乱、病原体感染、空气污染、头部外伤等[1-6]。研究人员通过多种角度对PD的发病机制进行了探讨，其中，从免疫学角度对PD的发病机制的研究中，研究人员通过对PD患者及相关模式动物的病理研究，发现PD影响了免疫系统的稳态，PD的大脑和外周组织与未患PD的相比，大量免疫细胞浸润至脑实质中，促进免疫细胞激活并释放大量的炎性因子、调节因子等，进一步引起大脑内原有免疫细胞的活化，促进了多巴胺能神经元的损伤，加剧了病情的进展[7,8]。这些研究结果进一步从免疫学角度探究了PD发病的可能机制。

然而，在当前的报道中大多数集中在小胶质细胞和T细胞及其相关亚型在PD病理过程中的作用。虽然这种研究方法有助于清晰的阐述研究人员所关注的细胞在PD的病理发展和进程中所发挥的具体作用及相关机制。但是，机体在抵御疾病发生维持自身健康的过程中，并非某种单一类型细胞所能完成的，在这个过程中需要各种免疫细胞的相互调控才能更好的完成对机体的保护作用。尤其是在先前报导的研究结果中也证明PD中小胶质细胞和T细胞及其相关亚型间存在相互作用，并且这种细胞间的互作对于疾病的病理改变发挥着重要的作用[9,10]。

2023年2月12日，河南大学生命科学学院魏建设教授课题组在《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）发表了题为“The reciprocal interactions between microglia and T cells in Parkinson’s disease: a double‑edged sword”的综述论文，评述了帕金森病中小胶质细胞与T细胞的相互作用对疾病进程的相关影响。徐煜翔博士和北京积水潭医院贵州医院李永杰为该论文的共同第一作者，魏建设教授为通讯作者。在本文中，作者系统的阐述了小胶质细胞与T细胞及其相关亚型的相互作用在帕金森病中具有两种功能。一种是神经毒性小胶质细胞、Tc、Th1、Th17细胞间的互作提高了大脑内环境炎性水平，并提升了促炎类型细胞的活化与功能，放大了免疫细胞对神经元的损伤作用，从而加重了帕金森病的病理状况，加快了疾病的进程。另一种是神经保护小胶质细胞、Th2、Treg细胞间的互作对促炎性细胞的活化与功能进行调控，改善大脑内环境炎性状态，减少神经元的损伤。同时，这篇综述探讨了帕金森中小胶质细胞与T细胞互作的保护作用失调的原因。

一、小胶质细胞在PD中对神经元的作用

在PD环境中，小胶质细胞的作用可能是神经保护和神经毒性，这两者之间的平衡可能随着时间及环境的变化在个体中产生相应的改变[11-13]。当小胶质细胞识别到潜在威胁物质后，该细胞状态发生改变并通过释放促炎细胞因子、趋化因子等方式对异常物质进行杀伤，而过度释放的炎性因子会造成神经毒性。在威胁物质清除后出小胶质细胞会通过释放抗炎细胞因子、趋化因子等方式调节神经毒性小胶质细胞的功能，从而恢复大脑微环境的稳态[14,15]。在PD中，神经毒性小胶质细胞被过度激活，并通过释放促炎症细胞因子增加微环境中的炎症，这些细胞因子对神经元细胞具有毒性，导致其死亡。相反，神经保护小胶质细胞释放的抗炎细胞因子降低了神经毒性小胶质细胞的数量与功能。此外，神经保护小胶质细胞与神经元的相互作用会保护神经元免受损伤，从而缓解PD中炎症因子风暴造成的神经元死亡（图1）。

图1 小胶质细胞在PD中对神经元的作用

（图源：Xu Y, et al., J Neuroinflammation, 2023）

二 、外周浸润的T细胞对PD神经元的作用

近些年发现T细胞在神经退行性疾病中也发挥着重要的作用。由于PD中血脑屏障的损伤使外周循环中的T细胞浸润至大脑，同时外周循环中T细胞的表面特征发生了改变且细胞的数量明显降低。浸润大脑的Tc细胞可以识别神经元表面表达的MHC-I分子，通过释放颗粒酶、穿孔素等直接引起神经元死亡[16,17]。此外，Tc细胞还可以通过释放IFN-γ引起神经元死亡。浸润大脑的Th细胞可分为促炎性Th1和Th17以及抗炎性Th2和Treg。促炎性Th细胞可通过释放炎性细胞因子加剧细胞因子风暴，进而导致神经元死亡。相反，抗炎性Th细胞可以通过释放抗炎细胞因子减少炎症细胞因子的释放，从而调节促炎性Th细胞的活性和功能，进而保护神经元。然而，值得注意的是，γδT会抑制Treg细胞的活性和功能，从而降低其调节炎症状态的能力[18-20]（图2）。

图2 外周浸润的T细胞对PD神经元的作用

（图源：Xu Y, et al., J Neuroinflammation, 2023）

三 、PD中小胶质细胞和T细胞及其相关亚型间的相互作用

小胶质细胞与T细胞及其相关亚型通过细胞因子、趋化因子等方式相互影响，对PD病理状态产生显著的效果。该文章接下来分开讨论了小胶质细胞与T细胞及其相关亚型间的互作对神经元的损害与保护作用。

（一）PD中小胶质细胞与T细胞相关亚型间的互作对神经元损伤的危害

PD中小胶质细胞和T细胞的相互作用放大了炎症反应。在微环境中存在TGF-β时，神经毒性小胶质细胞释放的IL-6和IL-1β作用于Naïve T，分别有诱导分化为Th17细胞和抑制分化为Treg细胞的作用[21-25]。神经毒性小胶质细胞释放的趋化因子CXCL9、CXCL10、CXCL11、CCL5和CXCL16能与CD8⁺T细胞和Th1细胞表面的CXCR3、CCR5和CXCR6结合，进一步增加细胞活化和释放炎症细胞因子的能力[26,27]。值得注意的是，从T细胞释放的炎性细胞因子可以促进小胶质细胞的功能和激活。同时，响应炎性细胞因子的小胶质细胞，通过细胞因子和趋化因子的释放增加其细胞激活状态。总的来说，PD中神经毒性小胶质细胞和促炎类型的T细胞之间的相互作用进一步放大了微环境中的炎症状态，加剧了神经元损伤（图3）。

图3 小胶质细胞和T细胞的相互作用进一步放大了PD炎症反应

（图源：Xu Y, et al., J Neuroinflammation, 2023）

（二）PD中小胶质细胞与T细胞相关亚型间的互作对神经元的保护

神经保护小胶质细胞可通过分泌细胞因子IL-4和TGF-β诱导Naïve T细胞向Th2和Treg细胞分化。同时，神经保护小胶质细胞释放的趋化因子CCL1、CCL17、CCL22、CCL24和CCL18可以与Th2和Treg细胞表面的CCR4、CCR8和PITPNM3结合，进一步增加细胞活化、抗炎细胞因子释放和迁移[26-32]。值得注意的是，Th2和Treg细胞释放的抗炎细胞因子可以增加神经保护小胶质细胞的数量且抑制神经毒性小胶质细胞的功能。总之，PD中神经保护小胶质细胞和抗炎T细胞亚型之间的相互作用增加了抗炎型细胞的数量和功能。同时，细胞间的相互作用减少了促炎类型细胞的数量和功能，从而调节了微环境中的炎症状态，进一步保护神经元免受损伤（图4）。

图4 小胶质细胞和T细胞的互作调节PD炎症

（图源：Xu Y, et al., J Neuroinflammation, 2023）

（三）PD中小胶质细胞与T细胞互作的保护作用失调原因

虽然小胶质细胞与T细胞的相互作用可以调节炎症反应，但在PD中小胶质细胞和T细胞相关亚型的互作对于炎症的调节作用似乎被减弱/失效了。其中可能原因是：（1）与年龄相关的神经保护小胶质细胞调节炎症状态的负反馈机制可能存在缺陷。伴随着机体年龄增长小胶质细胞促炎水平增加同时表现出去核化和过程碎片化的“营养不良”现象[33,34]。（2）大脑内微环境促进炎性细胞的分化及功能表达，进一步造成免疫失调。浸润至大脑的T细胞受促炎类型小胶质细胞、神经元分泌的多巴胺、大脑内环境等多方面因素诱导后促炎类型的Tc、Th1、Th17细胞的活化状态及功能得到进一步的提升，而抗炎类型的Th2、Treg的功能受到抑制。同时Naïve T也被诱导向促炎类型的Th1、Th17分化，增加了促炎细胞类型的细胞数量，进一步促进了大脑内微环境炎性效果，减弱了抗炎细胞类型的调节作用。在此过程中，大脑内微环境炎性状态的增加促进了小胶质向神经毒性功能的转化并释放炎性细胞因子和神经毒性介质进一步加重神经元的损伤，从而出现垂死的神经元和急性炎症之间的恶性循环[35,36]。

四、用于研究PD中细胞交互作用的潜在新模型

在既往针对PD病理机制的研究中往往采用模式动物与细胞开展相关实验探究。基于这些模型已取得了极大的成果并进一步解释了PD相关的病理机制。但由于以上模型存在部分的局限性包括物种之间表观遗传差异等，进而导致研究结果并不能更为准确的描述人类PD患者的病理过程。伴随着iPSC技术的快速发展，研究人员使用多种PD患者终末分化细胞通过iPSC技术诱导其成为中脑多巴胺神经元、小胶质细胞等，并采用基因测序、钙成像、电生理等方法进行进一步的鉴定[37-40]。发现iPSC诱导的细胞与人类PD患者脑内多巴胺神经元、小胶质细胞等具备高度的一致性，同时使用这种模型可以更好的探究散发性PD患者中基因突变等因素造成的病理影响。近些年iPSC技术的越发成熟，类器官模型的建立也得到了快速的发展，使体外2D模型向3D模型衍变，从而更好地评估神经元的空间效应等结果[41]。当前已经成功建立出一种嵌合小胶质细胞的中脑类器官模型，这将更详细、准确的评估小胶质细胞与T细胞间的相互作用对于人类PD患者渐进的病理过程的影响。

五、总结与展望

小胶质细胞与T细胞及其相关亚型的互作对于PD的发生和进程展现出重要的作用。总的来说，PD中神经毒性小胶质细胞、Tc、Th1、Th17细胞间的互作提高了大脑内微环境炎性水平，并提升了促炎类型细胞的活化与功能，放大了免疫细胞对神经元的损伤作用，从而加重了PD的病理状况，加快了疾病的进程。同时，提高神经保护小胶质细胞、Th2、Treg细胞间的互作对于调控促炎性细胞的活化与功能，进一步调控大脑内环境炎性状态，减少神经元的损伤起到了重要的作用。提示，后期研究人员可以通过研究PD中小胶质细胞和T细胞及其相关亚型间的相互作用来调节因免疫细胞过度激活而造成的炎性细胞因子风暴现象，从而保护PD中神经元免受损伤。另外，CCL18- PITPNM3信号通路、γδT细胞等在机体免疫调节中展现出的巨大潜力，可能作为PD治疗的潜在新靶点，为PD的治疗提供新的思路。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12974-023-02723-y

第一作者：徐煜翔 博士（左）、李永杰 治疗师（中）；通讯作者：魏建设 教授（右）

（照片提供自：魏建设团队）

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本文完