PNAS︱刘传聚/孙盈团队发现PGRN衍生物有望成为治疗GBA1突变相关疾病的新型生物制剂
戈谢病（Gaucher Disease，GD）即葡糖脑苷脂病，是一种家族性糖脂代谢遗传疾病，是溶酶体沉积病中最常见的一种[1]。由于葡糖脑苷脂酶基因（GCase/GBA1）的突变而引起葡糖脑苷脂（β-GlcCer）在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积而发病，产生相应的临床表现[2]。GBA1基因突变同时也是帕金森病（PD）发展过程中的遗传危险因素[3]。目前临床上治疗戈谢病的药物只针对I型症状，II型和III型的神经症状没有有效药物[4, 5]。由GRN编码的颗粒体蛋白前体（PGRN）是一种新型GCase调控因子[6]，但PGRN在体内对GBA1 突变相关疾病的影响仍然未知。
近日，纽约大学朗格尼医学中心的刘传聚教授课题组和辛辛那提儿童医院孙盈教授课题组的赵香丽博士和林义博士以共同一作的身份在PNAS上发表了题为“PGRN deficiency exacerbates, whereas a brain penetrant PGRN derivative protects, GBA1 mutation-associated pathologies and diseases”的研究。该研究证明 PGRN在GBA1突变相关疾病（戈谢病和帕金森病）中的关键作用。建立的Gba和PGRN双基因敲除小鼠提供了一种临床相关的小鼠模型，可用于GBA1突变引起的疾病戈谢病和帕金森病提供了新的动物研究模型。最令人兴奋的是，它开发了一种脑渗透性PGRN衍生的生物制剂，可以防止戈谢病和帕金森病的病理发展，为罕见的溶酶体贮积病和常见的神经退行性疾病，特别是神经型戈谢病和帕金森病提供潜在的治疗方法。
作者用PGRN敲除小鼠（Grn-/-）和Gba1缺陷的戈谢病小鼠（Gba9v/9v）杂交，建立了PGRN和Gba双突变小鼠（PG9V）（图1），并且分析比较了PG9V小鼠和其他对照组小鼠，野生型（WT），Gba9v/9v和Grn-/- 的症状表型。
图1 PG9V小鼠的构建
（图源：Xiangli Zhao and Yi Lin, et al., PNAS, 2023）
经过比较作者发现PG9V小鼠呈现更加明显的戈谢病症状和早期发病的特征（包括戈谢病症状之一的管状溶酶体的形成）。和其他对照组小鼠相比，17个月的PG9V小鼠表现出了严重的四肢相交的行为缺陷症状。作者进一步分析发现PG9V小鼠呈现系统性的巨噬细胞诱发的炎症，在大脑中小胶质细胞和星型角质细胞明显增高。另外，作者还发现PG9V小鼠呈现出了神经退行性疾病的表型，比如帕金森疾病标志分子α-突触核蛋白（ɑ-Syn）[7]和β-淀粉样蛋白（β-Amyloid）[8]在大脑的不同部位有明显的堆积（图2）。PG9V小鼠呈现的更加严重的表型症状证实了PGRN在GBA1突变相关疾病，戈谢病和帕金森病中起到了重要的作用。
图2 PG9V小鼠表型分析
（图源：Xiangli Zhao and Yi Lin, et al., PNAS, 2023）
同时，作者构建和纯化了PGRN的衍生物ND7， PGRN C端的一段包含98个氨基酸的多肽。作者惊喜的发现ND7可以穿过血脑屏障，分布到大脑的不同部位。经过两个月的ND7给药，作者发现经过ND7给药的PG9V小鼠戈谢病症状明显有了缓解。和临床治疗戈谢病的药物Imiglucerase相比，ND7治疗的PG9V小鼠的大脑炎症和葡糖脑苷脂（β-GlcCer）的堆积都得到了明显的改善（图3）。
图3 ND7在PG9V小鼠中的治疗
（图源：Xiangli Zhao and Yi Lin, et al., PNAS, 2023）
原文链接：https://www.pnas.org/doi/epdf/10.1073/pnas.2210442120
刘传聚教授, 纽约大学医学院骨外科系和细胞生物学系双聘终身教授，骨转化医学研究室主任。作为首席科学家（Principal Investigator）主持包括多个美国国立卫生研究院（NIH）R01在内的科研项目20余项。在Science, JCI, EMBO Journal和PNAS等权威期刊发表论文180余篇。获得美国骨与矿物质研究协会的Harold M. Frost奖、关节炎国家研究基金会的Ethelmae Haldan奖、关节炎基金会Dorothy W. Goldstein奖、美国骨科研究协会与骨科医师学会联合颁发的Kappa Delta奖以及风湿病研究与教育基金会的创新研究奖。
孙盈教授，辛辛那提儿童医院人体遗传学系教授，首席科学家（Principal Investigator），戈谢病研究专家。从事医学生物和遗传病病理机制研究，致力于研发神经组织退化型遗传病的治疗方法。在Science, Nature, PNAS 和Cell等权威期刊发表论文100余篇。主持多项美国国立卫生研究院 (NIH R01, R21), MJFF 帕金森基金会及医药公司科研项目。
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1. Platt, F.M., Sphingolipid lysosomal storage disorders. Nature, 2014. 510(7503): p. 68-75.
2. Grabowski, G.A., A. Zimran, and H. Ida, Gaucher disease types 1 and 3: Phenotypic characterization of large populations from the ICGG Gaucher Registry. Am J Hematol, 2015. 90 Suppl 1: p. S12-8.
3. Burbulla, L.F., et al., A modulator of wild-type glucocerebrosidase improves pathogenic phenotypes in dopaminergic neuronal models of Parkinson's disease. Sci Transl Med, 2019. 11(514).
4. Bennett, L.L. and D. Mohan,Gaucher disease and its treatment options. Ann Pharmacother, 2013. 47(9): p. 1182-93.
5. Van Rossum, A. and M. Holsopple, Enzyme Replacement or Substrate Reduction? A Review of Gaucher Disease Treatment Options. Hosp Pharm, 2016. 51(7): p. 553-63.
6. Jian, J., et al., Progranulin Recruits HSP70 to beta-Glucocerebrosidase and Is Therapeutic Against Gaucher Disease.EBioMedicine, 2016. 13: p. 212-224.
7. Arawaka, S., et al., Mechanisms underlying extensive Ser129-phosphorylation in alpha-synuclein aggregates. Acta Neuropathol Commun, 2017. 5(1): p. 48.
8. Soto, C. and S. Pritzkow, Protein misfolding, aggregation, and conformational strains in neurodegenerative diseases. Nat Neurosci, 2018. 21(10): p. 1332-1340.
本文完