Brain︱郑州大学史长河/许予明课题组揭示NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变导致核糖体生成及翻译功能障碍

撰文︱范  雨

审阅︱史长河，王思珍

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

近年来，随着测序技术的进步，人类基因组中的非编码区CGG/GGC重复扩增突变逐渐受到更多关注。研究报道NOTCH2NLC基因5’非翻译区的GGC重复扩增突变与一系列神经系统疾病相关，尤其是神经元核内包涵体病（NIID）[1]。已有研究报道NOTCH2NLC基因的GGC重复扩增突变可产生含多聚甘氨酸（polyG）的蛋白，该蛋白参与神经元核内包涵体的形成[2]。但NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变导致神经毒性的机制未明。

近日，郑州大学第一附属医院神经内科史长河、许予明课题组在神经科学知名杂志Brain发表题为“GGC repeat expansion in NOTCH2NLC induces dysfunction in ribosome biogenesis and translation”的研究，发现NIID患者特异性iPSC细胞系来源的3D类脑器官及细胞模型示polyG阳性的核内包涵体沉积（图1-2）。NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变可刺激增强自噬流、整合应激反应及EIF2α磷酸化（图2）。

图1  研究流程图及患者来源3D类脑器官模型及神经元模型的构建及鉴定

图2  患者特异性3D类脑器官示polyG阳性核内包涵体的沉积，GGC重复扩增突变可增强自噬流及整合应激反应

患者iPSC来源神经元的bulk RNA测序及iPSC来源3D类脑器官的单细胞RNA测序示NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变可能与核糖体生成及翻译功能障碍相关（图3）。此外，在NIID细胞模型中，NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变可刺激NPM1核质定位及核仁应激、损伤核糖体生成及导致核糖体RNA隔离，提示无膜细胞器的功能障碍（图4）。

图3  患者特异性神经元的bulk RNA测序及3D类脑器官的单细胞测序，后者示NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变可能影响3D类脑器官发育

图4  NIID细胞模型中，NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变可刺激NPM1核质定位、核糖体RNA隔离、应激颗粒形成增加及全细胞蛋白合成减少

文章结论与讨论，启发与展望

以上结果综合提示：核糖体生成障碍、EIF2α磷酸化及G3BP1阳性应激颗粒形成的增加可能通过抑制全细胞翻译导致细胞死亡，参与神经变性发生。有趣的是，患者iPSC来源的类脑器官单细胞测序示NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变可能影响3D类脑器官发育，导致未成熟神经元的比例更低，揭示了人类特异基因NOTCH2NLC功能变化对神经系统发育的影响。本研究揭示了部分NOTCH2NLC基因GGC重复扩增突变的致病机制，但部分实验是基于NIID细胞模型进行的，未来研究应在人脑相关模型中就相关问题行进一步的探索。

原文链接： https://doi.org/10.1093/brain/awad058

郑州大学第一附属医院神经内科史长河教授、许予明教授为本文的共同通信作者。郑州大学第一附属医院博士研究生范雨、硕士研究生李梦杰和杨靖教授为本文的共同第一作者。

郑州大学第一附属医院神经内科许予明、史长河教授带领的团队长期致力于神经遗传变性病的诊治和发病机制研究，在Lancet Neurology、Brain、Annals of Neurology、Neurology、Movement Disorder、PLoS Genet 等神经科学高水平杂志发表本领域SCI论文75篇，本课题得到了国自然联合重点项目、面上项目，“万人计划”青年拔尖人才项目等国家级项目的支持。

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本文完