PNAS︱浙大胡薇薇/陈忠团队发现基于组胺H2受体的精神分裂症潜在药物靶标

撰文︱马倩怡 

审阅︱胡薇薇，王思珍

责编︱王思珍，方以一

编辑︱王思珍

精神分裂症是一种病因未明的严重的精神类疾病，大脑发育、遗传、精神刺激、环境因素等均可能会影响精神分裂症的发生发展。精神分裂症患者在临床上往往表现为多种行为的异常，包括幻觉、妄想、行为异常等阳性症状，快感缺失、社会回避等阴性症状以及认知功能障碍。目前现有的典型和非典型抗精神分裂症药物均存在疗效不理想、副作用较多等问题[1, 2]，可能与药物的作用缺乏细胞或神经环路的精准性有关。传统观点认为，前额叶皮层和海马的谷氨酸能神经元或其受体功能异常可引起皮层及皮层下多巴胺神经功能紊乱、继而导致精神分裂症的发生，提示谷氨酸神经元功能异常可能是精神分裂症发病的起始因素[3, 4]，但尚未发现明确有效的相关药物。因此，进一步探究精神分裂症的谷氨酸能神经相关机制，并寻找调控谷氨酸能神经功能的药物靶标，对于精神分裂症的治疗具有重要意义。

2023年2月22日，浙江大学基础医学院/附属二院胡薇薇教授和药学院陈忠教授团队在PNAS在线发表了题为“Histamine H2 receptor deficit in glutamatergic neurons contributes to the pathogenesis of schizophrenia”的研究论文，马倩怡同学为第一作者、蒋磊副教授为共同第一作者、胡薇薇教授和陈忠教授为论文通讯作者。此项研究揭示了谷氨酸能神经元上组胺H2受体在精神分裂症发生中的重要作用，为精神分裂症的治疗提供新的潜在精准药物靶标。（拓展阅读：陈忠课题组研究进展，详见“逻辑神经科学”报道：本文末【特别专栏】）

组胺是脑内一种重要的神经递质和神经调质，组胺能神经元起源于下丘脑结节乳头核，并广泛投射至皮层、海马、纹状体、丘脑能多个脑区，通过释放组胺能神经递质作用于组胺受体参与睡眠觉醒、摄食、学习记忆等多种脑功能[5, 6]。课题组长期以来研究组胺受体在缺血性脑损伤等重大脑疾病中的作用，尤其关注于组胺受体的细胞特异性作用（Nature communications, 2014; Pharmacology & Therapeutic, 2017; Stem Cell Rep, 2019; Journal of Experimental Medicine, 2021; Acta Pharmacologica Sinica, 2022）。近年来研究发现胆碱能神经元上组胺H1受体在精神分裂症阴性症状发生中可能发挥重要作用，而谷氨酸能神经元上组胺H1受体缺失并未引起小鼠产生精神分裂症样行为（Nature communications 2021）。组胺H2受体与H1受体类似都在脑内广泛分布，但以往研究发现脑内组胺的作用却主要由H1受体介导，H2受体在脑内的功能尚不十分清楚。

首先，作者利用荷兰人脑库和浙江大学医学院人脑库获得的精神分裂症患者脑样本，发现患者的谷氨酸能神经元上H2受体表达显著下降（图1）。

图1 精神分裂症患者额叶皮层谷氨酸能神经元上H2受体表达显著下降

接下来，作者通过Cre-Loxp系统，构建了特异性敲除谷氨酸能神经元上组胺H2受体的CaMKIIα-Cre; Hrh2^fl/fl小鼠，通过行为学研究发现小鼠产生了感觉运动门控功能受损（图2A）、运动亢进易感性增高（图2B）、社交回避（图2C）、筑巢能力受损（图2D）、快感缺失（图2E）、工作记忆障碍（图2F）等精神分裂症样的行为表型；进一步研究发现，特异性敲降内侧前额叶皮层（mPFC）而非海马谷氨酸能神经元上的H2受体同样可以引起小鼠产生精神分裂症样行为表型；而在MK-801诱导的精神分裂症模型小鼠的mPFC过表达H2受体可以逆转小鼠的行为异常，说明mPFC谷氨酸能神经元上H2受体可能参与精神分裂症的发生。

图2 谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失引起精神分裂症样行为表型

在神经元水平，作者首先通过在体电生理实验，发现与对照组相比，CaMKIIα-Cre; Hrh2^fl/fl小鼠mPFC谷氨酸能神经元的兴奋性显著降低（图3A-B）。通过脑片膜片钳记录敲降组胺H2受体后小鼠mPFC谷氨酸能神经元动作电位相关参数，发现与对照组相比，敲降组谷氨酸能神经元的兴奋性显著降低（图3 C-H）。

图3 mPFC谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失降低神经元的兴奋性

HCN通道介导的电流I_h与神经元的兴奋性密切相关[7, 8]，因此，作者记录了HCN通道介导的电流，发现敲降组胺H2受体后谷氨酸能神经元上HCN通道介导的电流显著增加（图4 A-B）。为了进一步探究HCN通道电流增加是否是神经元兴奋性降低的主要原因，作者在脑片上孵育了HCN通道拮抗剂ZD7288，发现ZD7288能够显著增加敲降组胺H2受体后谷氨酸能神经元的兴奋性（图4 C）。随后，作者又在敲降组动物的mPFC注射了ZD7288，发现拮抗HCN通道可以逆转敲降组小鼠的精神分裂症样表型（图4 D-G）。以上结果提示，mPFC谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失增加HCN通道开放，降低神经元兴奋性，进而引起精神分裂症样行为表型。

图4 mPFC谷氨酸能神经元上组胺H2R缺失增加HCN通道开放，进而降低神经元兴奋性

最后，作者在MK-801精分模型小鼠的mPFC分别给予H2受体激动剂Amthamine和Betazole，探究H2受体激动剂能否用于精神分裂症的治疗。Amthamine是一类特异性的H2受体激动剂，对H1和H3受体没有明显作用。Betazole在临床上被用作诊断剂，用于检测胃酸分泌能力。实验发现，H2受体激动剂能够有效缓解小鼠感觉门控功能受损、运动亢进易感性增高、社交回避、快感缺失的精神分裂症样行为表型（图5A-G）。作者还记录了孵育H2受体激动剂后谷氨酸能神经元的电生理特性变化，发现H2受体激动剂能够显著降低MK-801模型小鼠谷氨酸能神经元上HCN通道介导的电流，并增加神经元的兴奋性（图5H-N）。以上结果说明H2受体激动剂能够通过调节HCN通道电流，继而缓解精神分裂症模型动物的相关表型。

图5 H2R激动剂逆转小鼠行为和电生理异常

图6 文章总结图

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，本研究发现mPFC谷氨酸能神经元上组胺H2受体缺失后，HCN通道介导的电流增加，谷氨酸能神经元兴奋性降低，继而引起小鼠产生精神分裂症样行为表型；H2受体激动剂能够改善精分模型小鼠的行为表型，并逆转谷氨酸能神经元功能障碍。

本研究首次明确了谷氨酸能神经元上组胺H2受体在精神分裂症发生中的关键作用；为有效地调控谷氨酸能神经元、治疗精神分裂症提供潜在的精准药物靶标。同时，也为建立精神分裂症发生机制的“组胺受体学说”奠定理论基础，尤其是为揭示H2受体的神经药理学功能以及H2受体相关药物的中枢应用提供了重要的理论依据，并为精神分裂症的动物模型建立提供了新方法。但是，H2受体是如何调控HCN通道，以及H2受体不同下游信号在精神分裂症中的作用还尚不明确，z作者将进一步探究下游机制，为发现调控特定下游信号的偏向性H2受体激动剂进行精准治疗奠定基础。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.220700312

该研究论文第一作者为浙江大学医学院2019级博士生马倩怡，浙江大学基础医学院蒋磊副教授为共同第一作者，浙江大学基础医学院/附属二院胡薇薇教授和药学院陈忠教授为本文的通讯作者。本课题得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划和浙江大学上海高等研究院繁星科学基金的经费支持。
特别专栏：陈忠课题组进展报道【1】Cell Reports︱“阻止癫痫点燃的湿火柴”，陈忠/汪仪团队解析癫痫发作间期治疗意义【2】Nat Commun︱陈忠/汪仪团队揭示星形胶质细胞参与癫痫发作的新机制【3】Nat Commun | 陈忠团队揭示下托参与颞叶癫痫发病的环路及分子机制
【4】Research︱陈忠团队揭示外侧下丘脑CaMKIIα+神经元调控捕食行为的环路机制
【5】Current Biology︱陈忠团队在组胺调控摄食机制方面取得新成果：H2受体依赖的内侧隔核组胺能回路

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1. M. Huhn et al., Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 394, 939-951 (2019).2. Q. Wu et al., Developments in Biological Mechanisms and Treatments for Negative Symptoms and Cognitive Dysfunction of Schizophrenia. Neurosci Bull 37, 1609-1624 (2021).3. G. Lee, Y. Zhou, NMDAR Hypofunction Animal Models of Schizophrenia. Front Mol Neurosci 12, 185 (2019).4. M. Laruelle, Schizophrenia: from dopaminergic to glutamatergic interventions. Curr Opin Pharmacol 14, 97-102 (2014).5. W. Hu, Z. Chen, The roles of histamine and its receptor ligands in central nervous system disorders: An update. Pharmacol Ther 175, 116-132 (2017).6. P. Panula, S. Nuutinen, The histaminergic network in the brain: basic organization and role in disease. Nat Rev Neurosci 14, 472-487 (2013).7. F. Yi et al., Autism-associated SHANK3 haploinsufficiency causes Ih channelopathy in human neurons. Science 352, aaf2669 (2016).8. C. He, F. Chen, B. Li, Z. Hu, Neurophysiology of HCN channels: from cellular functions to multiple regulations. Prog Neurobiol 112, 1-23 (2014).

本文完