中山大学魏绪红团队发现激活脊髓背角胆汁酸受体TGR5和FXR可减轻神经病理性疼痛

撰文︱魏绪红

责编︱王思珍，方以一

周围神经损伤常常会导致神经病理性疼痛，主要表现为：①痛超敏（allodynia），即痛阈显著下降、②痛敏（hyperalgesia），即痛反应增强和③自发性疼痛。其显著特点是在损伤愈合后，痛觉异常依然存在数周、数月乃至数年，使患者痛苦不堪。药物治疗是神经病理性疼痛的常用治疗方法，然而只有部分患者对传统的镇痛药敏感，治疗效果不理想，且长期使用可形成依赖性。因此寻找有效的治疗药物具有重要的理论和实际意义。现在治疗神经病理性疼痛的药物大多是通过阻断某种功能增强的离子通道，比如钙通道阻断剂加巴贲丁，钠通道阻断剂（三环类、抗癫痫、抗惊厥药物）等。但是，单纯阻断离子通道只能缓解疼痛于一时，治标不治本。此外，钠通道和钙通道广泛分布于全身的可兴奋细胞，阻断这些离子通道还会不可避免地带来诸多副作用。

外周神经损伤后，脊髓胶质细胞可能被初级传入末梢兴奋所释放的物质（如P物质等）激活，激活的脊髓胶质细胞能释放多种致炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6等），通过改变脊髓背角神经元功能及增强突触传递功能，促进神经病理性疼痛的发展。细胞外信号调节激酶（extracellular signal regulated kinaseas，ERK ）为最早发现的一种丝裂原活化蛋白激酶家族成员。ERK的激活（磷酸化）可以调控胶质细胞释放致炎细胞因子，从而参与脊髓水平伤害性信号调制和中枢敏感化的形成，是神经病理性疼痛产生的关键。GABA 作为一种重要的抑制性神经递质，主要通过结合离子型GABAA受体和代谢型GABAB受体发挥其抑制性生理功能。GABA受体在中枢神经系统的神经元和胶质细胞上均有表达。离子型GABAA受体激活导致短暂的、时相性的Cl-内流，而抑制信息传递功能，也可导致持久的的Cl-内流，从而导致紧张性抑制。其中位于突触内GABAA受体介导时相型抑制，突触外或突触周边的GABAA受体介导紧张性抑制。δ-GABAARs是所有介导紧张性抑制的GABAA受体亚型中唯一一类只分布于突触外膜上的GABAA受体，它对GABA高度敏感，且不易脱敏，目前已有许多证据表明其在脊髓介导了紧张性抑制作用。GABA突触抑制在脊髓的伤害性信息传递中起着重要的抑制作用。有研究发现，外周神经损伤后，引发脊髓背角神经元上δ-GABAARs的表达减少，GABA能持久性抑制（tonic inhibition）减弱，导致中枢敏化。脊髓背角神经元中δ-GABAARs抑制炎性疼痛。

胆汁酸（bile acid，BA）是胆汁的重要成分，TGR5和FXR是胆汁酸的两种主要的受体。越来越多的研究表明，在神经系统，胆汁酸可以激活中枢神经系统中相应的受体调节神经性炎症反应，抑制炎症细胞因子的产生，发挥信号调节因子的作用。胆汁酸受体在神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞中均有表达，但激活胆汁酸的受体是否通过调节炎症反应进而起抑制神经病理性疼痛的作用及其作用机制尚未有研究报道。

近日，中山大学解剖与生理系，疼痛研究中心魏绪红副教授团队在CNS Neuroscience Therapeutics期刊在线发表了题为“Activation of the bile acid receptors TGR5 and FXR in the spinal dorsal horn alleviates neuropathic pain”的研究论文。该论文揭示了胆汁酸通过激活TGR5和FXR可以减轻机械性痛觉超敏，其作用是通过加强突触外GABAA受体的抑制性作用进而缓解脊髓背角胶质细胞的激活和神经元的敏化。

这篇最新的论文中，研究人员利用坐骨神经分支选择性损伤模型（SNI）首先测试SNI后7天及14天时脊髓背角胆汁酸水平，胆汁酸合成限速酶胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)、胆汁酸膜受体TGR5胆汁酸核受体FXR的表达及突触外GABAA受体特异性亚基δ亚单位的表达是否发生改变。发现SNI引起脊髓背角总胆汁酸水平降低，小胶质细胞CYP7A1代偿性上调（图1）、胶质细胞及GABA能神经元上TGR5/FXR受体表达增多（图2）。

图1 SNI小鼠脊髓背角50%机械刺激撤足阈值，总胆汁酸水平及CYP7A1表达的变化

接下来研究人员进一步探究了激动TGR5或FXR是否会缓解SNI引起的机械痛敏，发现鞘内注射TGR5激动剂INT-777或FXR激动剂INT-747可以剂量依赖性地缓解机械性痛觉超敏，而这种缓解作用可以被GABAA受体拮抗剂Bicuculline所阻断(图3)。

图2 脊髓背角TGR5表达的细胞类型的变化情况

图3 鞘内注射TGR5激动剂可以减轻SNI引起的机械痛敏，该作用可被Bicuculline阻断

已有研究表明，脊髓背角ERK磷酸化、胶质细胞活化介导的炎症反应通过导致中枢敏感化诱发和维持神经病理性疼痛。研究人员进一步利用Western blot实验和免疫荧光实验证实了INT-777或INT-747对ERK磷酸化及胶质细胞活化的抑制，进一步证实该作用可被GABAA受体阻断剂所阻断（图4）。

图4 鞘内注射INT-777抑制了SNI引起的脊髓背角p-ERK、IBA1、GFAP的表达上调，该作用可被Bicuculline 阻断

图5 工作总结图：激活脊髓背角胆汁酸受体抑制神经病理性疼痛的神经机制

文章结论与讨论，启发与展望

在这篇文章中，研究人员通过利用坐骨神经分支选择损伤模型鞘内注射TGR5或FXR激动剂。用Von Frey机械丝测定疼痛超敏反应，胆汁酸测定试剂盒检测胆汁酸含量，采用免疫印迹法和免疫组化法检测分子变化证实：脊髓背角小胶质细胞存在胆汁酸合成限速酶，提示可自身合成胆汁酸。该胆汁酸可通过与其受体膜受体TGR5和及核受体FXR结合，激活突触外GABAA受体，增强其对脊髓背角痛觉传递神经元的抑制作用，从而缓解小鼠的机械痛敏行为（图5）。该研究进一步证实，胆汁酸承担了信号分子的作用。胆汁酸受体可以作为缓解神经病理性疼痛的潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1111/cns.14154

中山大学解剖与生理学系为该论文的第一研究单位，吴宇宁硕士为本文的第一作者，魏绪红副教授为本文的末位通讯作者，广州医科大学附属第二医院宫庆娟教授为共同通讯作者。该研究受国家自然科学基金（81870969）等项目资助。

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编辑︱王思珍
本文完