来源︱“逻辑神经科学”姊妹号“岚翰生命科学”撰文︱王思棋真核生物的基因组经过高度的折叠和压缩后储存在微米尺度的细胞核中，染色质在折叠和压缩的过程中形成了复杂的三维（3D）结构。在细胞核内，线性基因组上相距较远的两个位点（如转录调控元件增强子和启动子）在染色质结合蛋白以非编码RNA （ncRNA）等的协助下可以在空间位置上相互靠近从而形成染色质相互作用，并参与调控基因表达等染色质相关的生物学过程。染色质相互作用可以通过染色质构象捕获（chromosome conformation capture, 3C）技术以及基于3C发展而来的一系列相关技术进行检测和研究，其中全基因范围内的染色质相互作用捕获技术Hi-C的开发和应用极大地促进了我们对正常生理过程和疾病过程中染色质高级结构变化的了解，以及这些变化对转录调控等的影响。这对于我们深入了解生理过程和疾病的发生发展具有重要的意义。2023年3月23日，中国科学技术大学生命科学与医学部宋晓元教授和美国加州大学圣地亚戈分校医学院的Michael G. Rosenfeld教授联合在Life Medicine上发表了题为“The 3D genome and its impacts on human health and disease”的综述文章，介绍了在不同生理过程及疾病中染色质高级结构的相关研究进展。博士生王思棋为该文章的第一作者，宋晓元教授和Michael G Rosenfeld教授为共同通讯作者。作者首先对染色质高级结构的研究方法进行了总结，随后对正常生理过程和疾病（包括癌症、先天性疾病和病毒感染）中染色质高级结构的动态变化分别进行了介绍，最后总结了三维基因组结构领域的相关研究在人类健康和疾病中的应用以及相应的挑战并对此提出了展望。（拓展阅读：宋晓元团队相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Cell Death Differ︱宋晓元团队报道了长链非编码RNA Synage在小脑内调控突触结构与神经元功能的分子机制）对不同物种的三维基因组结构的研究表明，真核生物的染色质在细胞核中可以形成不同尺度的染色质高级结构。染色质高级结构按照尺度从大到小依次分为染色质疆域（Chromosome territories）、染色质区室（Chromatin compartments）、染色质拓扑结构域（TADs）和染色质环（Chromatin loops）等。每条染色体在细胞核内具有相对独立的空间占位，即染色体内的相互作用频率远高于不同染色体之间的相互作用，这被称为染色体疆域。对Hi-C数据进行分析后发现大体上可以将染色体内的区域分成两类，即染色质区室结构（一般称为A/B compartments）, 其中 compartment A 对应了转录活跃的染色质区域，一般具有较高的基因密度和染色质开放程度并富集了各种染色质活化的分子标记。相反的，compartment B 对应了转录失活的染色质区域。此外，染色体内还存在TAD结构，其特征是TAD内部的染色质相互作用频率远高于不同TAD之间。在1 kb到几个Mb的范围内是染色质环（包括CTCF环和增强子-启动子环）结构。在染色质环（尤其是增强子-启动子环）的介导下，调节元件可以与基因相互作用，形成复杂的调节网络。（图源：Siqi
Wang, et al., Life medicine, 2023）目前，研究染色质三维结构的方法根据原理主要分为三种：基于分子生物学和测序的方法、基于成像的方法和基于计算模拟的方法。分子生物学研究方法中使用比较广泛的是基于邻位连接的染色质构象捕获技术，包括从最初的“one to one”的3C到“one to all”的4C再到“many to many”的5C和3D-DSL直至“all to all”的Hi-C。此外，ChIA-PET、PLAC-Seq和HiChIP等通过结合染色质免疫共沉淀技术可以用于捕获靶标蛋白质介导的全基因组层面的染色质相互作用；Trac-loop、OCEAN-C、HiCAR和NicE-C等可以捕获开放染色质区域间的染色质相互作用，尤其是与转录密切相关的增强子-启动子环。（图源：Siqi Wang, et al., Life medicine, 2023）基因组的三维结构在正常的生物过程中具有一定的动态性。文中介绍了有丝分裂、减数分裂、早期胚胎发育和细胞衰老等过程中的不同层面的染色质高级结构的动态变化及其可能与基因转录间的关系。图3. 染色质高级结构在有丝分裂和精子发生过程中的变化（图源：Siqi Wang, et al., Life medicine, 2023）研究发现在一些疾病的发生、发展过程中染色质高级结构也会发生动态变化，文中介绍了部分癌症和先天性疾病以及宿主细胞在病毒感染后染色质高级结构的变化及其调控功能。（图源：Siqi Wang, et al., Life medicine, 2023）（图源：Siqi Wang, et al., Life medicine, 2023）图6. SARS-CoV-2感染后宿主的三维基因组变化（图源：Siqi Wang, et al., Life medicine, 2023）图7. 基于3C及衍生技术研究正常生理及疾病过程中三维基因组结构的模型图（图源：Siqi Wang, et al., Life medicine, 2023）除了将Hi-C等相关方法应用于疾病相关研究之外，我们还可以通过重新分析一些已有数据而获得新的认识和结论。例如，全基因组关联研究（GWAS)）可以确定整个人类基因组中的序列变异，并筛选出与疾病相关的单核苷酸多态性（SNPs）。然而，大多数SNPs位于非编码区，并且大多数SNPs与DNase I超敏位点重叠，提示它们很可能与基因调控相关。基于Hi-C技术等对染色质相互作用信息的解析，可以建立起非编码区的SNPs与编码基因间的联系，促进我们对GWAS结果及其与疾病间关系的认识和研究。此外，三维基因组的结构改变可以引起基因的差异表达，对染色质结构及其动态变化的研究有助于揭示基因特异性表达调控的上游分子机制。因此，对疾病发生、发展过程中染色质结构动态变化的研究和认识也可以促进我们对疾病发生机制的认识，相关的研究也可以为我们提供新的潜在的靶点并为治疗疾病的提供新的思路。
原文链接：https://academic.oup.com/lifemedi/advance-article/doi/10.1093/lifemedi/lnad012/7084741?login=true
通讯作者：宋晓元（左），Michael G Rosenfeld（中）；第一作者：王思棋（右）
（照片提供自：宋晓元团队）
作者简介（上下滑动阅读）
通讯作者:
宋晓元，中国科学技术大学生命科学与医学部教授
Michael G Rosenfeld，美国加州大学圣地亚戈分校医学院教授、美国科学院院士
第一作者：
王思棋，中国科学技术大学生命科学与医学部在读博士
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