抗新冠又添“新利器”！首个国产3CL靶点抗新冠创新药获批，报价750元/盒
近日，两款期待已久的国产新冠口服药同日获批上市。
1月29日，国家药监局官网宣布，海南先声药业申报的1类创新药先诺特韦片/利托那韦片组合包装（商品名称：先诺欣）经应急审评审批附条件批准上市。同日获批的，还有上海旺实生物申报的氢溴酸氘瑞米德韦片[1]。
至此，继阿兹夫定片后，国内已获批上市的新冠小分子药物已达到五款，其中包括三款国产药物和两款进口药物。
（图片来源：参考文献[1]）
次日，先诺欣®国内首发报价发布。
1月30日，北京市医疗保障局官网发布公告，新冠口服药先诺欣®首发报价750元/盒/疗程，不到辉瑞Paxlovid（1890元/疗程）的40%，比默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）低50%[2]。
（图片来源：北京市医疗保障局官网）
目前，全球抗新冠小分子药物有两条主流开发路线，分别是3CL蛋白酶抑制剂和RdRp（核糖核酸聚合酶）抑制剂。
此次获批的两款新冠口服药，就覆盖了这两条路线：
先声药业的先诺欣®，属于3CL蛋白酶抑制剂
君实生物的民得维®属于聚合酶（RdRp）抑制剂
值得一提的是，此前国内获批上市的另外三款新冠口服药中，辉瑞的Paxlovid属于3CL蛋白酶抑制剂；真实生物的阿兹夫定片（国产药）以及默沙东的莫诺拉韦胶囊（进口药）均属于RdRp抑制剂。
一、关于先诺欣®
1.先诺欣®——从源头抑制新冠病毒复制
先诺欣®是首款自主研发上市的国产3CL口服小分子1类创新药，由先诺特韦片、利托那韦片组合而成。
其中，先诺特韦是一种3CL蛋白酶抑制剂，是决定药效的关键成分，它通过抑制3CL蛋白酶来阻止新冠病毒复制。
先诺特韦与低剂量利托那韦联合使用，能减缓先诺特韦在体内的代谢或分解，从而提高抗病毒效果。
这个“3CL蛋白酶”，是冠状病毒主蛋白酶，在病毒复制过程不可或缺，且位点高度保守，不易受病毒突变影响，具有广谱抗冠状病毒的活性。
也正因为人体内没有3CL同源蛋白，所以选择性、特异性较高，副作用风险较小，3CL成为了研究人员选择进行抗新冠药物开发的靶点。
辉瑞的Paxlovid是全球首款上市的3CL口服小分子药物，已在全球新冠疫情流行期间得到广泛运用。
据辉瑞Paxlovid临床试验数据显示，在出现症状的3天内服药，患者住院或死亡风险降低89%。2022年4月，世界卫生组织更新《新冠病毒治疗指南》，Paxlovid药被推荐为轻中度治疗的唯一方案。
2.先诺欣®——有效降低轻中度新冠成年感染者96%病毒载量
作为中国自主研发的“国货”3CL口服小分子药物，先诺欣®和辉瑞Paxlovid都是以3CL作为靶点。据公开的临床数据看，在轻中症患者症状恢复、病毒载量下降等方面，先诺欣®呈现了很好的患者获益优势[3]。
有研究结果显示，在轻中度新冠成年感染者中，先诺欣®可有效缩短病程，快速降低96%病毒载量[3]：
加快症状恢复，缩短病程：在1208例有症状的轻中度COVID-19成年患者中，先诺欣®组与安慰剂组相比，11种相关症状首次用药至症状完全消除时间可缩短约1.5天，其中重症高风险人群亚组缩短约2.4天[3]。
抗病毒效果明显：用药后第5天，先诺欣®组病毒载量对比安慰剂最大下降超96%[3]。
核酸转阴时间缩短：先诺欣®组核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天[3]。
先诺特韦/利托那韦（商品名：先诺欣）临床试验牵头专家、中国工程院王辰院士表示，
作为中国自主研发的首款3CL靶点新冠创新药，先诺特韦/利托那韦临床试验坚持规范性和高标准要求。
临床数据显示，轻中症患者早期用药对呼吸道和全身症状改善显著。先诺特韦/利托那韦的上市意义重大，希望为感染新冠后有发生重症、危重症风险的脆弱、高危人群带来临床获益，为我国抗击下一阶段新冠疫情提供有效手段。
3.先诺欣®——价格亲民，为新冠感染者带来更有效的治疗选择
（工作人员正在生产药品）
根据北京市医疗保障局发布的数据，先诺特韦/利托那韦组合包装的首发报价为750元，计价单位为盒/疗程。
首发报价对照的药品，主要为奈玛特韦片/利托那韦片（Paxlovid）、莫诺拉韦胶囊（利卓瑞）和阿兹夫定片[2]。
（图片来源：北京市医疗保障局官网）
在【疗程费用比】信息栏中显示，奈玛特韦片/利托那韦片价格为1890元/疗程，莫诺拉韦胶囊（利卓瑞）价格为1500元/疗程，阿兹夫定片平均445元/疗程（医保纳入后为350元/疗程）[2]。
五款获批上市的新冠小分子药物对比
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根据国家当前新冠政策，作为首款国产3CL新冠“1类创新药”，先诺欣后续如果顺利进入“临时医保”药品目录[4]，购买者仅需支付医保报销后的个人自付部分，按照自付10%计算，个人花费不到100元[5]。
二、关于民得维®
在新冠病毒复制“后道工序”中发挥作用
氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116），是一款新型口服核苷类抗病毒药物，属于口服聚合酶（RdRp）抑制剂。
新冠病毒感染人体的细胞后，其RNA（核糖核酸）依赖的聚合酶（RdRp）复合体会利用这些RNA与细胞内的核苷酸原料，大量复制出子代RNA。子代病毒颗粒组装完成后，就从感染的细胞中释放出来。
VV116能够以一种特殊的形式结合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制病毒RNA聚合酶的活性，阻断子代病毒的复制，从而实现抗病毒的作用。换句话说，它可以“诱骗”病毒的RNA聚合酶优先和自己（药物）结合，从而终止病毒RNA的复制。
VV116在首款新冠抗病毒药瑞德西韦的结构基础上进行了改进，可以口服，进而不必像瑞德西韦那样只能通过静脉注射给药。口服吸收后，可迅速代谢为母体核苷（VV116核苷），在体内组织广泛分布来发挥作用。
新冠大流行尚未结束，但抗击新冠的“利器”层出不穷！
我们要感谢药物研发人员的辛勤付出！也期待越来越多国产新冠药能够“破壳而出”，在未来一扫新冠大流行带来的阴霾。
审稿专家：孟胜男
中国医科大学药学院药剂学教研室主任
参考文献
[1]https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20230129143814163.html
[2]http://ybj.beijing.gov.cn/tzgg2022/202301/t20230130_2909114.html
[3] http://www.simcere.com/news/detail.aspx?mtt=308
[4] http://www.gov.cn/zhengce/2023-01/07/content_5735492.htm
[5]http://www.phirda.com/artilce_30300.html?cId=1
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