2022年，制药行业谈及最多的关键词除了“资本寒冬”可能就是“国际化”了。从年初信达PD-1在FDA大考中失利，传奇生物BCMA CAR-T细胞疗法西达基奥仑赛成功相继在欧、美、日主流市场批准，到多款国产新药成功实现海外授权，再到凡是创新药临床试验，基本都要同步进行中美双报、开展全球多中心......创新药国际化对于制药人来说似乎已经变成常态化。
目前中国创新药企出海主要有两种模式：一是自主出海。即中国药企自主在海外开展临床试验，然后申报上市，获批后销售，比如百济神州的BTK抑制剂泽布替尼。二是借“船”出海，包括license out等，即中国药企把自己产品的海外或全球权益卖给海外企业，由海外企业负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前中国企业采用最多的“出海”方式。
在文章：《中国创新药license out渐入佳境》中，医药魔方对近些年中国创新药/新技术的对外授权情况进行了盘点。接下来，我们将对今年license out创新药/技术海外交易情况进行总结，并对TOP10项目进行介绍。
即使在“资本寒冬”之下，中国创新药/新技术license out总交易金额仍达到历史最高（174.2亿美元），较2021年（141.86）增长22.8%。交易数量也较2021年多（42 vs 48）。这证实了外资企业对中国企业创新实力的认可，也说明即使在全球资本市场萧条、企业现金流紧张情况下，好的项目仍能找到合适的“买主”。
注：1）深蓝色代表总交易金额；浅蓝色代表首付款；黄色线条代表交易数量
从项目类型看，创新药项目占比最高，达71.4%，新技术及微创新（改良型）license out交易占比分别为23.4%和5.4%。从治疗领域来看，肿瘤和罕见病仍是热门交易领域，产品数量分别占比35%和19%。
中国创新药/技术license out交易类型（左）和疾病领域分布（右）占比（一个项目可能包含几款产品）
2022年中国license out项目TOP10（亿美元）
注：基于平台药物发现及临床前开发项目未统计在内（如：赛诺菲与天演药业和英矽智能的交易）
康方生物 → Summit Therapeutics康方生物12月6日晚间宣布以5亿美元首付款、最高50亿美元的总金额与Summit公司达成PD-1/VEGF双特异性抗体（依沃西，AK112）的海外权益（美国、欧洲、日本和加拿大）授权交易合作，引起行业广泛关注。AK112是全球首个进入临床研究阶段的PD-1/VEGF双抗，也是全球临床开发进度最快的PD-1/VEGF双特异性抗体。AK112已经获得CDE的多项突破性疗法认定并且已有2项临床研究处于III期阶段，包括单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性的NSCLC的III期临床研究，以及联合化疗治疗EGFR TKI耐药EGFR突变NSCLC的III期临床研究。无论是首付款上，还是总金额上，该项交易在中国历年license out记录中都位居前列。不过针对这项交易不同人有不同的看法。有人质疑康方生物与账上现金1.2亿美元，市值不到两亿美金的Summit合作的真实意图。也有股民在得知该公司CEO是传奇人物罗伯特·杜根（曾于2008-2015年担任Pharmacyclics公司董事会主席、CEO和最大投资者，一手主导了Pharmacyclics以210亿美元身价出售给艾伯维）之后，发出了“有魄力”的感叹。还有股民表示，要珍惜像康方生物这种手握重磅创新品种的公司，因为他们随时可能起飞~~总的来说，这笔交易对于康方生物而言，不仅充盈了现金储备，全面助力公司的后续药物开发和战略发展进程，也为依沃西的全球化开发及商业化进程铺设了一条快速制胜的道路，这同时也是康方生物向全球化发展迈出的重要一步。8月16日，云顶新耀宣布，将拓达维（Trodelvy，戈沙妥珠单抗）在大中华区、韩国、新加坡、印度尼西亚、菲律宾、越南、泰国、马来西亚和蒙古国开发和商业化独家权利转让给吉利德科学（Gilead）的全资子公司Immunomedics。云顶新耀从而获得总额4.55亿美元的对价，其中包括预付款2.8亿美元（需获得相关监管部门的批准）和未来潜在的里程碑付款1.75亿美元。早在2019年4月，云顶新耀以6500万美元的预付款+7.7亿美元的里程碑款，从Immunomedics手中拿下了Trodelvy在上述国家和地区的独家权益。这次退还后，云顶新耀无需支付剩余高限里程碑付款7.1亿美元。也就是说，“一买一卖”之间云顶新耀“净赚”3.3亿美元。在手3年内，云顶新耀推动Trodelvy分别于2022年6月和1月在中国和新加坡获批上市，用于治疗既往接受过至少两种系统治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。云顶新耀还向韩国和中国台湾地区、香港地区的药品监管机构提交了该产品上市申请。作为云顶新耀肿瘤领域的核心产品，却被出售。资本市场显然对这笔交易不买账，这也直接影响到了公司股价，消息公布至收盘，云顶新耀股价跌去19.1%。8月中旬，济民可信子公司上海济煜医药将自主研发的口服雄激素受体（AR）蛋白降解剂（PROTAC）JMKX002992在全球的开发及商业化权利独家许可给基因泰克，总金额高达6.5亿美元。经查询，目前全球已有5款AR PROTAC候选药物进入临床阶段，仅辉瑞的ARV-110公布了I/II期临床结果，济民可信的这款候选产品在临床前阶段就被高价买走，足以证明罗氏对此类产品未来潜力的看好。
这项交易也是济民可信成功实现出海的第3款创新药项目，2021年11月，上海济煜与美国HUYABIO (沪亚生物) 就一款KRAS抑制剂达成海外授权协议；今年5月6日，其与ORION就一款非阿片类镇痛新药达成海外授权，首付款达1500万欧元。SKB264（TROP2 ADC）、SKB315（CLDN18.2 ADC）今年科伦药业先后授予默沙东两款实体瘤ADC药物（项目A：TROP2 ADC和项目B：CLDN18.2 ADC）权益。两款药物首付款合计8200万美元，里程碑付款合计22.64亿美元。短短两个月，便与制药巨头达成两项重磅交易，这是科伦药业向“仿转创”关键进展，也使人们对科伦药业这一“输液龙头”的刻板印象有所改观。12月6日，科伦博泰在第45届圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布了SKB264用于TNBC患者II期拓展研究的最新疗效和安全性数据。在55例可进行疗效评估的患者（4mg/kg组21例，5mg/kg组34例）中，确认的客观缓解率（ORR）为40%，疾病控制率（DCR）为80%，其中TROP2高表达患者确认的ORR为55.2% ，TROP2高表达5mg/kg剂量组确认的ORR高达62.5%。中位无进展生存期（mPFS）为5.7个月，中位总生存期（mOS）为14.6个月，12个月OS率为66.4%。这表明SKB264极具前景的疗效和可控的安全性。SKB315（CLDN18.2 ADC）目前正处于I期临床阶段。前段时间安斯泰来first-in-class CLDN18.2单抗两项III期研究成功为开发CLDN18.2靶向药的企业注入了一剂强心针，这也使SKB315的成功多了一份胜算。早在今年9月7日，科伦药业宣布已收到默沙东就项目B支付的3500万美元付款。君实生物 → Coherus BioSciences1月10日，君实生物与Coherus扩大了于2021年达成的肿瘤免疫领域合作。Coherus行使了JS006（抗TIGIT单抗）在美国和加拿大的许可选择权的程序，并向君实生物支付了3500万美元首付款，最高达2.55亿美元的里程碑付款，以及产品销售净额18%的销售分成。TIGITs曾被誉为免疫-肿瘤领域的希望，无论是大药企还是小药企，如果管线中没有一款TIGIT靶向药似乎都显得不够亮眼。然而，罗氏TIGIT抗体tiragolumab作为“领头兵”先后在小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的折戟也使这个靶点的前途充满了不确定性。好在吉利德/Arcus今年11月28日表示，抗TIGIT抗体domvanalimab在一线治疗转移性NSCLC的II期ARC-7试验的第四次期中分析获得积极更新，在多个疗效指标（包括ORR、PFS 和6个月标志性PFS）方面，与zimberelimab（PD-1）单药治疗相比， domvanalimab联合zimberelimab治疗继续表现出有临床意义的差异。domvanalimab耐受良好。吉利德表示将在今年12月20日举行的ASCO年会期间提供ARC-7 数据集进一步分析的其他结果。这也给后续开发的企业增加了信心。台湾微脂体 → Endo International6月13日，台湾台湾微脂体（TLC）与Endo Ventures签署了协议，授予后者TLC599（地塞米松缓释和控释脂质体配方）商业化权益。TLC599目前正在进行治疗膝骨关节炎（OA）疼痛的III期临床研究。TLC将获得3000万美元的预付款，并将有资格获得高达1.1亿美元的开发、监管和里程碑付款。TLC将有资格获得基于某些商业里程碑的付款，以及基于产品在美国的净销售额的版税。此外，TLC将有资格获得未来潜在适应症的某些里程碑付款。
目前针对OA的单剂量和重复剂量的关节内抗炎治疗具有潜在的毒副作用，并可能导致软骨填充蛋白的破坏。临床前毒性研究表明，与目前的治疗相比，单剂量和多剂量TLC599后没有明显的软骨损伤。另外，一项II期临床试验中，单次注射TLC599，与安慰剂相比，在第12、16和24周时，患者WOMAC疼痛和功能分量表以及VAS疼痛评分具有统计学意义和临床意义的改善。石药巨石生物 → Elevation Oncology7月28日，石药集团附属公司石药巨石生物与Elevation Oncology就同类首创的抗Claudin 18.2 ADC在大中华地区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾）以外地区的开发及商业化订立独家授权协议。
该产品分别于2020年及2021年获美国FDA颁发用于治疗胃癌（包括食道胃结合部癌症）及胰脏癌的孤儿药资格认定。该产品目前在国内处于I期临床阶段。作为传统制药企业的代表，与科伦药业一样，石药集团也正在进行“创新药”+“国际化”的战略转型。虽说目前不没能像“老大哥”恒瑞医药一样在国外自建研发中心、销售团队。不过通过license out形式让自家产品走出国门也是走向国际化的一大步。4月7日，和铂医药与阿斯利康就CLDN18.2/CD3双特异性抗体HBM7022的开发与商业化达成全球对外授权协议。阿斯利康将获得HBM7022的研究、开发、注册、生产和商业化的全球独家许可，并负责该产品临床前的进一步开发及商业化相关的所有费用。和铂医药将获得2500万美元的预付款和最高达3.25亿美元的里程碑付款，以及基于未来HBM7022销售额的特许权使用费。
作为平台型生物技术公司，和铂医药在今年已达成6款产品的对外授权，合作方包括跨国制药巨头阿斯利康，明星公司Moderna以及国内传统企业石药集团，小型生物技术公司映恩生物。
来源：医药魔方NextPharma——医药交易模块前段时间（11月15日），和铂医药将其苏州产业化基地以1.46亿元的价格交由药明生物控股子公司药明海德承接，从而专注于通过自主抗体技术平台开发创新药。一方面，在资本寒冬之下，通过工厂转让，可使企业获得了一笔现金，能够解决账面资金捉襟见肘的燃眉之急；另一方面，这也反应了企业对于公司发展战略更为清晰的认识，不再想成为Biopharma，而是成为一个小而美的Biotech，专注于自己的专长。礼新医药 → Turning Point（BMS）5月5日，礼新医药宣布与美国Turning Point达成独家授权协议，授予后者其自研的抗CLDN18.2 ADC候选药LM-302在全球除大中华区及韩国以外国家及地区的开发及商业化权益。LM-302是国内首款license out出海的CLDN18.2靶向药物。正如前文介绍，首付款金额TOP 10中涉及到CLDN18.2的药物多达4款。这也进一步说明，制药企业对这一靶点市场前景的看好。6月3日，百时美施贵宝以每股76美元的价格，总计约41亿美元，收购了Turning Point，目前LM-302成为了BMS候选药物。礼新医药于2019年创立，仅仅三年时间，公司已搭建了拥有13创新药的管线，其中已有6款正在开展I/II期临床。礼新医药管线中还有一款CLDN18.2单抗目前正在开展I/II期临床。医药魔方读者调研问卷
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