《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》解读

随着社会进步和经济发展, 我国正快速步入老年化社会, 我国现有65岁以上人口1.6亿, 是世界上惟一老年人口过亿的国家。心脏病是65岁以上老年人群首要死因, 85~94岁的高龄老人首次心血管事件的年发生率为7.4%。因此, 老年患者心血管疾病防控任务十分艰巨。2017年6月由海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会主持的《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》 (简称“共识”) 正式发布, 是国内首个针对75岁以上 (≥75岁) 患者血栓栓塞性疾病防治的文件。该共识参考了国内外诸多有影响的临床试验和相关指南或共识建议, 涵盖了冠状动脉粥样硬化性心脏病 (冠心病) 、心房颤动/心房扑动 (房颤/房扑) 、深静脉血栓形成 (deep venous thrombosi, DVT) 等常见老年疾病, 从药理角度对不同抗栓药物进行梳理并提出推荐。本文就该共识进行阐述和解读, 旨在为临床决策提供参考。

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1 高龄患者血栓病理生理和药代动力学变化

高龄患者多种凝血因子水平显著升高, 血浆黏稠度增加, 形成易栓基础。高龄患者肝血流减少、结构改变导致细胞色素P450酶活性下降;肾血流减少、肾小球滤过率下降, 导致抗栓药物排出减少;血浆蛋白水平明显降低, 药物的蛋白结合率下降, 游离药物浓度增加;上述改变使药物半衰期延长, 发生蓄积, 是影响高龄患者药物应用的重要因素。

2 抗血小板治疗

2.1 口服抗血小板药物

2.1.1 阿司匹林

阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 一级预防存在很大争议, 迄今已有多项临床试验发表, 其中美国男医师健康研究 (PHS) 、女性健康研究 (WHS) 和低剂量阿司匹林用于2型糖尿病患者动脉粥样硬化事件的一级预防研究 (JPAD) 均显示, 阿司匹林一级预防可减少心肌梗死 (简称心梗) 、心血管事件和动脉粥样硬化事件, 但不能外推至高龄人群。其中, PHS试验亚组分析了纳入的70~84岁老年患者, WHS纳入患者中10%>65岁, JPAD患者平均年龄64.5岁。相反, 阿司匹林在低踝臂指数患者预防心血管事件研究 (AAA)评价≥62岁人群, 有动脉硬化危险因素的日本老年患者以低剂量阿司匹林预防心血管事件的研究 (JPPP)纳入≥70岁人群, 这两项研究显示阿司匹林并未降低复合终点事件。

阿司匹林一级预防针对无ASCVD人群, 该人群事件发生率低, 缺血及出血的权衡难度大, 现有风险获益比的评估方法不够准确。研究显示, 年龄每增加10岁、种族、男性、糖尿病、吸烟和高血压均与出血相关, 而这些因素同时也是心血管事件危险因素, 即心血管事件风险越大, 阿司匹林的获益越大, 出血风险也越大。只有在预防心血管事件的获益显著超过出血风险时, 阿司匹林一级预防才有意义。基于此, 2016年美国预防服务工作组 (USPSTF) 指出:对≥70岁人群尚无足够证据推荐应用阿司匹林进行一级预防。因此, 共识基于安全考虑, 对≥75岁人群不推荐应用阿司匹林进行冠心病一级预防。

大量证据支持阿司匹林用于心脑血管疾病的二级预防, 尤其是在老年患者从阿司匹林的获益更大。50%高龄女性和70%~80%高龄男性罹患冠心病, 因此高龄患者的心血管事件发生率显著增加。抗栓治疗研究协作组 (ATTC) 汇总分析显示, ≥65岁人群从阿司匹林获得血管事件4.5%的绝对下降, 2年内每治疗20例患者即可减少1次血管事件。Mahe等报道, 阿司匹林每治疗67例患者即可避免1例死亡, 缺血性卒中减少21% (6.3%对8.1%, P=0.05) 。ISIS-2研究纳入17187例患者, 阿司匹林160 mg/d可使血管性死亡下降21% (17.6%对22.3%, P<0.01) , 与60~<70岁患者比较, ≥70岁患者获益更显著。Krumholz等纳入5490例患者的多变量分析显示, 心梗后使用阿司匹林导致更好的生存和心功能、较少糖尿病、较短住院时间, 服用阿司匹林者和不用者6个月病死率分别为8.4%对17% (P<0.01) 。GISSI-2研究显示, 心梗6个月时病死率在66~70岁为4%, 71~75岁为5%, 76~80岁为9%, >80岁为12%, 而阿司匹林可使6个月病死率下降10%, 即每治疗1000例可挽救12例。

鉴于此, 共识推荐:阿司匹林是ASCVD治疗和长期二级预防的基石, 目前尽管新型抗血小板药不断涌现, 但仍不能动摇阿司匹林的地位。

年龄是冠状动脉病变和缺血性卒中的独立预测因素, 同时也是出血性卒中及严重出血的重要预测因素, 阿司匹林引起高龄患者出血风险是非高龄患者的2~3倍。

2.1.2 噻吩吡啶类 (Thienopyridines)

是P2Y12受体不可逆的竞争性抑制剂。包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等多种药物。

2.1.2. 1 氯吡格雷 (Clopidogrel)

是目前最常用的噻吩吡啶类药物。在稳定冠心病患者中, 氯吡格雷可以作为阿司匹林抵抗或不耐受的替代治疗。急性冠脉综合征 (ACS) 或经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 术后阿司匹林联合氯吡格雷治疗12个月是抗血小板治疗的标准方案。汇总分析纳入5项有关急性心肌梗死 (AMI) 的随机对照试验[不稳定型心绞痛服用氯吡格雷预防复发事件研究 (CURE) 、氯吡格雷降低事件研究 (CREDO) 、氯吡格雷辅助再灌注治疗 (CLARITY) 、氯吡格雷和美托洛尔心梗研究 (COMMIT) 和氯吡格雷用于血栓高危患者及对缺血事件的处理研究 (CHARISMA) ]共79624例患者, 结果显示与单用阿司匹林比较, 阿司匹林和氯吡格雷联用进一步降低全因死亡率6% (6.3%对6.7%, P=0.026) , 减少心梗和卒中发生率18% (2.7%对3.3%, P<0.0001;1.2%对1.4%, P=0.002) , 大出血发生率增加26% (P<0.0001) , 但未增加致死性出血 (P=0.79) 。CURE研究中≥65岁亚组分析显示, 阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板治疗 (DAPT) 至少12个月能显著减少心梗、心源性死亡、脑卒中等终点事件。入选ST段抬高性心肌梗死 (STEMI) 患者的COMMIT研究中, 接受溶栓及口服阿司匹林的患者, 联用氯吡格雷75 mg/d, 4周后净获益明显增加, ≥70岁人群获益类似。近期DAPT研究中, 接受12个月或30个月DAPT结果显示, ≥75岁亚组患者中, 长期应用DAPT者较短期应用者缺血事件减少, 微小出血事件增加。

因此, 共识推荐: 

(1) 稳定冠心病接受药物洗脱支架 (DES) 植入患者DAPT 6个月, 置入金属裸支架 (BMS) 者DAPT 1个月;

(2) ACS患者接受PCI, DAPT至少12个月, 如出血风险较高推荐应用氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛; 

(3) ≥75岁患者中, 接受溶栓治疗者不推荐负荷氯吡格雷。

2.1.2. 2 替格瑞洛 (Ticagrelor)

是新型环戊基三唑嘧啶类口服P2Y12受体拮抗剂, 无需代谢活化、起效迅速, 停药后血小板功能恢复较快, 在接受急诊PCI治疗的非ST段抬高ACS (NSTE-ACS) 患者中推荐级别高于氯吡格雷;抗血小板作用不受具有多态性的药物转运体 (ABCB1) 和代谢酶 (CYP2C19) 基因型的影响;主要经CYP3A4代谢。

PLATO研究显示, 接受阿司匹林的ACS患者中, 替格瑞洛组 (180 mg负荷、90 mg每日2次口服维持) 缺血事件及全因死亡率较氯吡格雷组低。高龄患者合并危险因素较多, 替格瑞洛组获益更明显。随年龄增加, 相关严重出血事件的发生率无明显增加。老年肾功能不全患者使用替格瑞洛较氯吡格雷获益增加。我国进行的大禹研究证实, 中国人群替格瑞洛治疗的严重出血发生率较低。随访2年出血事件发生率仅为2.3%, 远低于PLATO研究中替格瑞洛组随访1年时大出血发生率 (7.9%) , 也低于其他亚洲 (10.0%) 或东亚人群 (8.0%)。

因此, 共识推荐: 

(1) ≥75岁ACS患者, 无禁忌证 (如活动性出血、既往颅内出血) 情况下, 可使用替格瑞洛;

(2) 在心动过缓事件风险较高的患者中, 如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未植入起搏器者, 及有哮喘、慢性阻塞性肺疾病者使用替格瑞洛时需谨慎。

2.1.2.3其他口服抗血小板药物

西洛他唑 (cilostazol) 选择性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性, 使血小板及平滑肌细胞内环磷酸腺苷浓度增加, 发挥抗血小板和舒张血管作用。美国胸科医师学会缺血性脑卒中治疗指南推荐西洛他唑用于既往有非心原性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作 (transient ischemic attack, TIA) 患者的二级预防。2016年美国下肢动脉病指南推荐下肢间歇性跛行患者使用西洛他唑可减轻症状、增加步行距离。有研究显示, PCI术后应用三联抗血小板治疗 (阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑) , 能增加冠状动脉最小腔内直径, 降低术后6个月再狭窄率。目前在高龄患者中的应用较少, 仍需进一步积累证据。

因此, 共识推荐:

(1) 西洛他唑多作为阿司匹林或氯吡格雷的替代药物应用, 高龄患者中推荐应用剂量为50~100 mg每日2次; 

(2) 下肢动脉病引发间歇性跛行的高龄患者, 推荐使用西洛他唑50~100 mg每日2次可减轻症状、增加步行距离。

2.2 静脉应用的抗血小板制剂

共识推荐:糖蛋白Ⅱb/ⅢIa受体拮抗剂:替罗非班 (Tirofiban) 适用于高危PCI或ACS患者, 患者肌酐清除率 (Cr Cl) <30 m L/min时, 替罗非班剂量应减半。

3 口服抗凝药物

3.1 老年房颤的流行病学

随年龄增长房颤的发病率逐年增加。≥80岁人群中约35%发作过房颤。RELY研究显示, ≥75岁老人应用150 mg达比加群酯会导致出血风险增加。≥75岁非瓣膜性房颤患者应常规给予口服抗凝药物治疗。

3.2 老年抗凝治疗的评估体系——CHA2DS2-VASc评分系统

2010年欧洲房颤指南提出了针对房颤患者新的血栓风险评估体系——CHA2DS2-VASc评分系统。该评分系统有别于以往CHA2DS2评分, 将年龄65~75岁、脑卒中之外的血管疾病以及女性作为评分标准。当评分≥2分, 推荐口服抗凝药物治疗, 如华法林;1分可选择口服华法林或阿司匹林, 推荐口服抗凝药治疗。0分可口服阿司匹林或不用抗凝药物, 推荐不使用抗凝治疗。华法林抗凝治疗必须要达到有效剂量, 即国际标准化比率 (INR) 目标值为>1.5~2.5, INR≤1.5为无效抗凝。亚洲人群中, 在预测缺血性卒中方面, CHA2DS2-VASc评分优于CHA2DS2。

3.3 口服抗凝药物

3.3.1 维生素K拮抗剂——华法林 (Warfarin)

华法林引起的大出血事件在75岁以下患者中发生率为1.7%~3.0%, 在≥75岁患者中, 则上升至4.2%~5.2%。因此, 高龄患者抗凝治疗中应减少华法林的用量。此外, 在服用华法林的高龄患者中, 过高的INR恢复到目标治疗窗所需时间较长, 这使得高龄患者更长时间暴露在危险梯度之上。老年房颤患者服用华法林获益, 且不建议阿司匹林替代华法林。

因此, 共识推荐: 

(1) ≥75岁瓣膜性或非瓣膜性房颤患者, 应用阿司匹林带来的风险超过获益, 不建议阿司匹林替代华法林;

(2) ≥75岁房颤患者华法林抗凝的INR目标值定为1.6~2.5。

3.3.2 直接凝血酶抑制剂

达比加群酯 (Dabigatran) 是直接凝血酶抑制剂, 特异性阻断凝血酶活性而发挥强效抗凝作用。达比加群酯是前体药物, 在血浆和肝脏由酯酶催化水解为活性成份达比加群发挥作用。随达比加群药物浓度增加, 活化部分凝血活酶时间 (APTT) 逐渐延长。在非瓣膜性房颤患者中, 达比加群酯150 mg每日2次治疗组较华法林组显著降低卒中的发生, 但出血较华法林组显著增加。达比加群酯约80%经肾脏代谢, 当Cr Cl<30 m L/min时, 是应用的绝对禁忌证。年龄是达比加群酯血药浓度的重要影响因素。美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准在合用决奈达隆、酮康唑时或Cr Cl<30m L/min的患者中, 推荐使用达比加群酯的剂量为75 mg每日2次。≥80岁患者中, 欧洲指南推荐使用达比加群酯110 mg每日2次, 75~79岁患者中适当考虑应用。与非亚洲人群相比, 亚洲普通人群采用达比加群酯150 mg每日2次治疗, 较华法林组更好的预防脑卒中和血栓疾病, 且大出血发生率也较低。

因此, 共识推荐: 

(1) 达比加群酯预防非瓣膜性房颤所致血栓栓塞, 具有与华法林同等的临床证据水平, 用于高龄患者安全有效, 但应针对栓塞和出血事件进行评估, 明确风险获益比;≥75岁患者, 推荐使用达比加群酯110 mg每日2次;

(2) Cr Cl<30 m L/min, 是应用达比加群酯的禁忌证; 

(3) 高龄患者在需要联合应用抗血小板及抗凝治疗时, 必须严格评估出血风险, 达比加群酯拮抗剂已被证实在治疗达比加群酯引起的出血事件中安全有效。

3.3.3直接Ⅹa因子抑制剂

通过直接抑制Ⅹa因子中断内源性和外源性凝血途径, 抑制凝血酶的产生和血栓形成。ROCKET-AF研究入选了14264例具有高卒中风险的非瓣膜性房颤患者 (平均CHA2DS2 3.5分, 55%患者有脑卒中史, ≥75岁者占44%) , 利伐沙班20 mg每日1次 (Cr Cl在15~49 m L/min者调整为15 mg) 较华法林无差别, 且在大出血方面差异无统计学意义, 但颅内出血等致命性出血发生较少, 消化道出血较多。ARISTOTLE研究中, 31%受试者>75岁, 阿哌沙班 (Apixaban) 5 mg每日2次, 脑卒中发生率较华法林组低;颅内出血等致命性出血、大出血的发生率降低, 且总病死率降低。与在≥80岁患者中的研究结果一致。合并肾功能不全的患者中, 阿哌沙班的优势更明显。ENGAGE AF-TIMI 48研究 (平均CHA2DS2 2.8分) 中, 40%入选者>75岁, 依度沙班 (Edoxaban) 60 mg或30 mg组, 脑卒中发生率较华法林组更低;出血事件包括颅内出血等致命性出血、严重出血的发生率降低, 且总病死率降低。该研究在同类研究中入选亚洲人数最多 (1943例) 、追踪时间最长 (2.8年) 。FDA建议:Cr Cl在50~95 m L/min时, 依度沙班可采用60 mg/d;15~50 m L/min组采用30 mg/d。

因此, 共识推荐:

(1) 直接Xa因子抑制剂 (利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班) 可用于老年房颤、DVT的抗凝治疗, 应用前须行血栓事件和出血事件量化评分, 评估风险获益比; 

(2) 在Cr Cl>15 m L/min的≥75岁非瓣膜性房颤患者中, 推荐应用直接Ⅹa因子抑制剂; 

(3) ≥75岁非瓣膜性房颤患者的推荐剂量:利伐沙班15 mg每日1次;阿哌沙班2.5 mg每日2次;依度沙班30 mg每日1次; 

(4) ≥75岁下肢静脉血栓栓塞和肺栓塞治疗推荐剂量:

利伐沙班15 mg每日2次共使用21 d, 继以20 mg每日1次, 若Cr Cl 15~50 m L/min则减至15 mg每日1次;

阿哌沙班5 mg每日2次, 如符合以下≥2项则减至2.5 mg每日2次:≥80岁, 体重≤60 kg, 血肌酐≥13.26μmol/L;

依度沙班60 mg每日1次, 若Cr Cl 15~50m L/min则减至30 mg每日1次。

预防推荐剂量:利伐沙班10 mg每日1次。

4 非口服抗凝药物

4.1 肝素 (UFH) 、低分子肝素 (LMWH)

SYNERGY研究显示, ≥75岁患者出血事件发生率在LMWH组随增龄而增加。一项针对STEMI患者的研究发现, LMWH组颅内出血发生率较UFH组更高 (5.5%对0.5%) 。如果根据年龄和肾功能情况调整LMWH剂量, 则LMWH较UFH的获益增加, 且出血风险无差异。

因此, 共识推荐:

(1) ≥75岁或严重肾功能不全的患者, UFH仍可作为口服抗凝药物的替代或桥接选择; 

(2) LMWH方面, 以依诺肝素为例, ≥75岁患者不需采用负荷剂量, 维持治疗剂量由1 mg/kg减为0.75 mg/kg, 接受溶栓治疗者必须遵守该原则;如果仅是在PCI术中接受静脉注射, 则不需要调整剂量。

4.2 磺达肝癸钠 (Fondaparinux)

磺达肝癸钠是一种人工合成的直接Xa因子抑制剂, 主要经肾脏代谢, Cr Cl<20 m L/min为禁忌证。一项研究入选了20 078例NSTE-ACS患者, 磺达肝癸钠2.5 mg/d与依诺肝素1 mg/kg比较, 出血发生率在≥65岁患者分别为4.1%和8.0%, 65岁以下患者分别为1.5%和2.5%。在接受冠脉造影的患者中, 则需要联用UFH或比伐芦定以预防血栓事件。

因此, 共识推荐:

(1) 磺达肝癸钠1.5 mg每日1次用于Cr Cl20~50 m L/min的DVT患者; 

(2) 在NSTE-ACS和未接受直接PCI的STEMI患者中, 推荐使用磺达肝癸钠;

(3) 在接受非急诊PCI治疗的患者中, 推荐磺达肝癸钠联合UFH或比伐芦定; 

(4) 严重肾功能不全 (Cr Cl<20 m L/min) 禁用;Cr Cl 20~50 m L/min的患者中, 调整剂量为1.5 mg每日1次。

4.3 比伐芦定 (Bivalirudin)

比伐芦定可逆性抑制凝血酶, 半衰期短, 不与血浆蛋白结合, 通过蛋白水解和肾脏清除。HORIZONS-AMI、EUROMAX等系列研究表明, 与UFH联合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相比, 比伐芦定缺血事件发生率相似, 但显著降低接受PCI的STEMI患者大出血风险, 且长期获益。2015年我国BRIGHT研究显示, 与UFH或UFH联合替罗非班相比, 在AMI急诊PCI围术期应用比伐芦定可降低出血风险。

因此, 共识推荐:

(1) ≥75岁NSTE-ACS患者接受PCI术中推荐使用比伐芦定抗凝治疗, Cr Cl>30 m L/min者, 给予0.75 mg/kg负荷, 之后以1.75 mg/ (kg·h) 的维持剂量滴注, 术后继续给予1.75 mg/ (kg·h) 维持滴注3~4 h;Cr Cl<30 m L/min者, 首先给予0.75 mg/kg的负荷剂量, 而后以1 mg/ (kg·h) 的维持剂量滴注; 

(2) 合并存在肝素诱导的血小板减少风险的患者, 推荐应用比伐芦定替代UFH作为术中抗凝治疗药物。

作者为钱海燕,俞梦越,卢长林。来源于中国实用内科杂志,2017,11:986-990+994.

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