对乙酰氨基酚中毒的专家共识（美国和加拿大版）

引 言

对乙酰氨基酚中毒可能发生在自杀、治疗疼痛或发烧时的无意重复服用。对乙酰氨基酚的毒性作用以肝细胞损伤为特征，可导致急性肝损伤、急性肝衰竭或死亡。2021年，美国中毒中心收到了8万多起涉及对乙酰氨基酚产品的病例。据国家电子伤害监测系统估计，从2006年1月1日至2007年12月31日，美国每年因过量使用含对乙酰氨基酚的产品而出现78414例急诊科就诊。在加拿大，每年大约有4500人因对乙酰氨基酚过量而住院。对乙酰氨基酚中毒的临床管理指南是必要的。在过去的25年里，对乙酰氨基酚中毒发生了许多变化，例如引入了含有大量对乙酰氨基苯的产品、缓释制剂，以及新的对乙酰氨基苯酚与阿片类药物或其他成分的组合药物。护理的变化似乎源于资源的不同可用性、新的治疗模式、毒物中心和急诊科的人员配备，以及患者行为和其他医疗专业。与其他国家不同，美国和加拿大尚未制定对乙酰氨基酚中毒的权威临床实践指南。美国和加拿大的中毒中心和急诊科共同制定了实践指南。小组成员由美国和加拿大领先的临床毒理学组织选出：美国毒物中心、美国临床毒理学学会、美国医学毒理学学院和加拿大毒物控制中心协会。
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方 法

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该过程包括大量的准备工作，包括积累和总结文献和当前的中毒中心指南。使用改进的德尔菲方法，该小组创建了一个决策框架，并确定了对乙酰氨基酚中毒患者的适当管理。4该小组确定了临床决策并形成了建议。我们纳入了几个组织的审查（补充1中的表1）。该项目于2021年3月开始，2023年3月结束。这项定性研究遵循了卓越质量改进报告标准（SQUIRE）报告指南。

我们从美国和加拿大的 中毒中心 和毒理学奖学金以及临床决策支持软件（版本 3.42.0 和 版本 2.0.1 ）获得了对乙酰氨基酚中毒的管理指南。医学文献是使用Ovid、PubM ED、Embase 和 Cochrane 获得的，并使用术语对乙酰氨基酚、过量和实践指南进行过滤。对指南中需要额外文献（即净化）的更具体方面进行了集中搜索。

21名专家组接受了多个相关临床专业的培训（附录 1 中的表 2）。一位作者 (R.C.D.) 担任无投票权的小组主席，并根据相关文献和指南起草了初步投票声明。共识过程在每一轮中向小组成员提供了有关患者管理每个要素的声明。 12个月内（2022年2月至2023年2月）共举行了20次虚拟会议。对于每个问题，小组成员可以投票同意、不同意或强烈不同意。共识被定义为 75% 的专家组投票同意，没有强烈反对票。一次强烈的反对投票导致了进一步的细化，直到专家组达成共识。

结 果

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我们最终的文献库包括 84 份指南和 278 份出版物（补充 1 中的 表3）。大多数医学文献和所有指南均达到证据质量（受人尊敬的权威机构的意见；病例报告）。只有 7 篇文章达到证据质量（适当的动力和进行的随机临床试验；通过荟萃分析进行系统评价）。

在 11 轮中，专家组定义和评估了 14 个主题，并创建了一个遵循中毒患者自然进展的决策框架：临床评估、胃肠道净化和立即治疗，包括使用解毒剂。该小组还讨论了特殊问题：缓释对乙酰氨基酚产品、重复摄入、高风险大量摄入、怀孕、6岁以下儿童、体重大于100公斤、助孕剂、移植评估和增强消除技术。

1.疑似急性摄入速释对乙酰氨基酚产品的处理

急性摄入是对乙酰氨基酚中毒最常见的表现。专家组强调了患者病史的作用。尽管它很重要，但很少有报告评估获取准确历史记录的方法。委员会将不可靠或不准确的病史定义为缺乏足够的细节来确定摄入剂量和时间，包含相互矛盾的陈述，或者患者的症状、体征或实验室值与病史不一致。如果有疑问，历史记录应被视为不可靠，并且应遵循不可靠或未知历史记录的路径（图 1）。

图1 院内对乙酰氨基酚中毒的处理

专家组发现关于急性摄入的定义存在争议。大多数文章和指南建议使用 Rumack-Matthew 列线图来确定是否需要乙酰半胱氨酸治疗，但许多文章和指南使用列线图的方式与支持其使用的原始研究不一致。该列线图仅适用于急性摄入，但各种出版物和 中毒中心 指南将急性摄入定义为发生 1 小时、8 小时或其他时间段（具体取决于来源）的单次摄入。相比之下，列线图的来源出版物将急性摄入定义为“入院24小时内已知或怀疑急性摄入7.5克或更多对乙酰氨基酚的历史”。这些研究的主要研究者证实，只要在吞咽第一个片剂、胶囊或液体后 24 小时内测量血清对乙酰氨基酚浓度，任何对乙酰氨基酚的摄入方式都将被纳入（B.H.R.，书面通讯，2023 年 3 月 7 日）。因此，急性摄入包括任何少于 24 小时的摄入时间，无论摄入模式如何。相反，重复的超治疗摄入发生在超过 24 小时的时间内。

该小组选择改良Rumack-Matthew 列线图，仅包含指导临床行动的线条（图 2）。对乙酰氨基酚的血液浓度简单地绘制在列线图上，并对浓度高于治疗线的患者施用乙酰半胱氨酸。

图2.对乙酰氨基酚急性中毒改良Rumack-Matthew列线图

2.乙酰半胱氨酸的给药

乙酰半胱氨酸可口服或静脉注射（图3）。一旦明显需要治疗，就应立即给予初始剂量。确定了超过 15 种不同的方案，但尚未评估这些方案的相对有效性。专家组建议使用在治疗的前 20 至 24 小时内口服或静脉注射至少 300 mg/kg 的方案。

该指南规定了乙酰半胱氨酸停止标准的实践。一个常见的临床错误是给予乙酰半胱氨酸 20 或 21 小时，然后在没有重新评估患者的情况下停药。然而，有些患者需要更长的治疗时间。推荐的做法是给予乙酰半胱氨酸，直到满足停止标准。

图3.乙酰半胱氨酸治疗对乙酰氨基酚中毒

3.摄入对乙酰氨基酚的高风险

高风险摄入被定义为摄入至少 30 克对乙酰氨基酚或对乙酰氨基酚浓度高于列线图上的高风险线（图 2）。高风险摄入的管理方式与其他对乙酰氨基酚产品相同，考虑到由于吸收时间较长，活性炭的服用可能需要在摄入后超过 4 小时。如果患者出现线粒体功能障碍的迹象，例如意识水平改变、代谢性酸中毒或高乳酸血症，则需要进行额外的实验室检查。评估应包括对意识水平改变的其他原因的评估。最后，在咨询中毒中心或临床毒理学家后，可能需要增加乙酰半胱氨酸的剂量。

4.重复超治疗摄入的处理

重复超治疗摄入被定义为超过 24 小时的多次摄入。与急性摄入的患者不同，治疗取决于患者的表现（图 4）。如果对乙酰氨基酚浓度大于20μg/mL（换算为微摩尔/升，乘以6.614）或天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶水平异常，应给予乙酰半胱氨酸直至满足停止标准。

图4.对重复摄入过量的乙酰氨基酚的处理

5.摄入缓释对乙酰氨基酚产品

缓释是指在美国或加拿大销售并标记为 8 小时使用的对乙酰氨基酚产品。管理与摄入其他对乙酰氨基酚产品相同，但如果存在持续吸收的证据（例如，对乙酰氨基酚浓度增加），则活性炭可能在摄入后 4 小时以上有效。

如果摄入后 4 至 24 小时采集的样品中对乙酰氨基酚的浓度高于列线图治疗线，则需要乙酰半胱氨酸。如果摄入后 4 至 12 小时抽取的样品浓度低于治疗线但高于 10 μg/mL，则应在第一次测量后 4 至 6 小时再次测量。

6.对乙酰氨基酚和抗胆碱能药物或阿片类激动剂药物的共同摄入

当对乙酰氨基酚与抗胆碱能药物或阿片类激动剂药物合用时，临床担心对乙酰氨基酚的吸收可能会延迟或延长。处理方法与其他对乙酰氨基酚产品相同，只是如果摄入后 4 至 24 小时内首次测量的对乙酰氨基酚浓度为 10 μg/mL 或更低，则无需进行另一次测量，也不需要乙酰半胱氨酸治疗。如果任何浓度高于治疗线，则需要乙酰半胱氨酸。

如果摄入后 4 至 24 小时测得的对乙酰氨基酚浓度大于 10 μg/mL，但低于修订后的列线图上的治疗线，并且患者有抗胆碱能或阿片类药物的临床作用，则应在第一次测量后 4 至 6 小时进行另一次测量测量。乙酰半胱氨酸治疗的剂量和持续时间与其他对乙酰氨基酚的摄入相同。

7.体重超过 100 公斤的患者

体重超过 100 公斤的患者的中毒处理与摄入任何对乙酰氨基酚产品的处理相同。例外的是乙酰半胱氨酸剂量的计算应以100公斤体重为上限。

8.六岁以下患者

6岁以下患者的管理与老年患者相同，但如果儿童接受 90 毫克/公斤体重的单次静脉注射剂量的对乙酰氨基酚或累积剂量大于24小时内150毫克/公斤体重。对于某些治疗方案，乙酰半胱氨酸的给药需要根据体重进行调整，以避免体重低于 41 公斤的患者出现低钠血症。

9.孕妇

对乙酰氨基酚中毒的标准评估和治疗与妊娠患者相同，只是一些临床医生更喜欢静脉注射乙酰半胱氨酸。然而，没有数据表明口服途径对妊娠患者效果较差。

10.使用增强消除技术

当发生大量摄入时，建议加强消除。共识小组同意对中毒进行体外治疗。对于对乙酰氨基酚浓度为 900 μg/mL 或更高、因对乙酰氨基酚毒性作用而出现酸中毒或意识改变的患者，除乙酰半胱氨酸治疗外，建议进行血液透析。如果采用静脉途径，血液透析期间乙酰半胱氨酸的输注速度应至少为12.5 mg/kg/小时。血液透析期间口服乙酰半胱氨酸治疗方案不需要调整。

11.肝移植

对于天冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶进行性升高以及凝血异常的患者，应考虑与肝移植团队协商是否可能进行肝移植。对于尽管接受乙酰半胱氨酸治疗但仍患有脑病或多系统衰竭的患者，也应考虑进行肝移植团队会诊。

讨 论

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迫切需要对乙酰氨基酚中毒进行更加标准化的护理。虽然这是一种常见的毒理学病症，但个别急症护理临床医生很少遇到严重中毒的患者。不熟悉会导致临床管理和治疗不理想。与大多数其他中毒不同，对乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭会危及生命，而使用乙酰半胱氨酸可以挽救生命。漏诊、延误治疗或乙酰半胱氨酸输注中断可能致命。提供管理指导的指南可以优化患者的治疗结果，减少对患者和护理人员的干扰，并通过缩短住院时间来降低成本。对于复杂的情况或其他问题，强烈建议进行中毒中心或临床毒理学咨询。

该小组确定了对乙酰氨基酚中毒治疗方面的一些变化，临床医生可能会感到困惑。患者病史的重要性是护理中被忽视的一个方面，也是中毒中心在协助临床医生进行患者护理时经常遇到的错误。例如，对摄入时间的不准确估计可能会导致错误的结论，即不需要乙酰半胱氨酸或可以提前停用乙酰半胱氨酸。这个错误可能是致命的；因此，如果对病史有任何疑问，建议患者接受乙酰半胱氨酸治疗。这种方法可能会导致一些患者不必要地接受乙酰半胱氨酸，但由于乙酰半胱氨酸是一种相对安全且廉价的药物，因此过度治疗与可能不需要的乙酰半胱氨酸的权衡是可以接受的。

在过去 25 年里，我们对对乙酰氨基酚毒性作用的理解发生了许多变化。特别是，尽管对高风险摄入的患者进行了早期乙酰半胱氨酸治疗，但急性肝损伤的发生已经变得很明显。如今，大多数中毒中心建议在高风险摄入中增加乙酰半胱氨酸的剂量，但实践各不相同，并且可用的数据很少。指导管理。该专家组统一了中毒中心目前使用的指南，将高风险摄入定义为涉及至少 30 克的急性摄入或浓度高于修订后的列线图上的高风险线，以帮助标准化医疗护理。

另一个问题是缺乏高质量的证据来指导选择特定的乙酰半胱氨酸治疗方案。最初，乙酰半胱氨酸仅以口服溶液形式提供，采用 1 个疗程持续 72 小时。 2004 年，一种具有不同剂量方案的静脉制剂被引入美国。如今，医学文献中至少推荐了 15 种方案。然而，尚无已发表的数据充分比较这些可变方案的有效性。因此，专家组决定推荐乙酰半胱氨酸的最低足够剂量，而不是特定的治疗方案。

另一个潜在的致命错误是提前终止乙酰半胱氨酸输注。一些患者，特别是那些摄入大量对乙酰氨基酚或延迟吸收药物的患者，在包装说明书中规定的最初 21 小时输注期后，血液中可能含有危险量的对乙酰氨基酚。 1专家组得出的结论是，推荐的治疗持续时间应由临床标志物（停止标准）决定，而不是设定的持续时间。如果采用这种方法，将很难提供剂量不足而导致死亡或住院时间延长的情况。另一个常见的临床错误是持续服用乙酰半胱氨酸时间过长，这会延长住院时间。停止标准为减少持续输注提供了明确的终点。

对乙酰氨基酚缓释制剂的推出引起了人们的恐慌，因为人们担心它可能会延长吸收时间，并导致对乙酰氨基酚的血液浓度晚于预期。尽管存在异常病例，但临床经验并不支持这种担忧。专家组得出的结论是，缓释制剂的管理与其他对乙酰氨基酚产品的管理相同，除了在某些情况下获得第二个对乙酰氨基酚血液浓度之外。然而，应确保患者没有摄入缓释对乙酰氨基酚产品。缓释产品使用不同的方法来延长对乙酰氨基酚的吸收。这些产品与吸收明显延迟和意外毒性有关。据我们所知，这些产品在欧洲和澳大利亚销售，但不在美国或加拿大销售。

另一个变化是 2011 年引入对乙酰氨基酚静脉注射。大多数报告的病例都涉及医源性给药，原因是对小儿对乙酰氨基酚的剂量计算错误。 Rumack-Matthew 列线图尚未验证用于解释静脉内暴露中的对乙酰氨基酚浓度。

有人建议在乙酰半胱氨酸中添加甲吡唑来治疗严重的对乙酰氨基酚摄入。专家组得出的结论是，现有数据不支持标准建议。对于任何复杂或严重的对乙酰氨基酚中毒，应咨询中毒中心或临床毒理学家。

局限性

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这项工作有几个限制。主要限制是缺乏解决对乙酰氨基酚中毒管理所需的临床决策的高质量数据。只有少数控制良好的比较研究，这些研究侧重于具体问题而不是患者管理。例如，一项前瞻性观察研究11记录了乙酰半胱氨酸特定输注方案的有效性和安全性，但没有研究在随机临床试验中比较这些方案。

结论

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如果不及时使用乙酰半胱氨酸治疗，对乙酰氨基酚中毒可能会导致急性肝衰竭和死亡。未来的工作应集中于完善中毒患者病史采集的关键要素、各种乙酰半胱氨酸治疗方案的比较有效性和安全性研究，以及完善甲吡唑和血液透析在对乙酰氨基酚中毒中的临床作用。

原文来源

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Dart, R. C., Mullins, M. E., Matoushek, T., Ruha, A. M., Burns, M. M., Simone, K., Beuhler, M. C., Heard, K. J., Mazer-Amirshahi, M., Stork, C. M., Varney, S. M., Funk, A. R., Cantrell, L. F., Cole, J. B., Banner, W., Stolbach, A. I., Hendrickson, R. G., Lucyk, S. N., Sivilotti, M. L. A., Su, M. K., … Rumack, B. H. (2023). Management of Acetaminophen Poisoning in the US and Canada: A Consensus Statement. JAMA network open, 6(8), e2327739. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2023.27739. 

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