糖尿病患者他汀药物使用获益前景及注意事项

徐 雷, 冯 波

(同济大学附属东方医院内分泌科,上海 200120)

【摘要】 

他汀类药物主要治疗高胆固醇血症,在糖尿病患者心血管一级预防和二级预防中均能明显降低心血管事件的发生,故而备受指南推荐。但在长期使用过程中,存在横纹肌溶解、肝损和新发糖尿病的风险,尽管如此,其获益仍大于风险。本文讨论了他汀类药物在糖尿病患者中的获益前景以及其机制,同时指出临床使用他汀药物存在的风险以及处理注意事项,旨在促进临床上规范地应用他汀类药物。

【关键词】

 他汀; 糖尿病; 获益; 风险

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3-羟基-3-甲基辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA, HMG-CoA)还原酶抑制剂,又被称为他汀类药物,是目前治疗高胆固醇血症主要药物之一,因其能明显降低心血管事件发生率而在2型糖尿病患者应用中备受指南推荐。然而,长期应用他汀类药物也会引起一些药物相关的不良事件,其中比较关注的是增加高血糖及新诊断糖尿病的发生率。本文旨在讨论他汀类药物在糖尿病患者中的获益,以及可能存在的风险,从而促进临床上规范性地应用他汀类药物。

1 他汀类药物治疗糖尿病患者降脂依赖性的心血管保护作用

心血管事件是糖尿病患者死亡的主要原因,且临床流行病学数据也证实,糖尿病是冠心病的等危症,因此临床上对于糖尿病患者无论其是否合并有心血管病变均要综合管理,以降低心血管事件的发生,从而延长患者生存寿命,而其中他汀类药物的调脂治疗是重要环节。

CARDS研究是第1个针对2型糖尿病人群使用阿托伐他汀进行心血管疾病一级预防的大型临床试验[1]。该研究显示,与安慰剂对照组比较,阿托伐他汀治疗可降低LDL-C水平1.2 mmol/L,而心血管事件发生风险降低了37%[1]。ASCOT-LLA研究也证实了他汀类药物治疗对减少心血管事件的有益作用[2]。CTT研究对14项他汀类药物治疗的临床试验(总共18 686例糖尿病患者)进行了Meta分析,发现LDL-C每降低1 mmol/L,心血管事件发生率降低21%,全因死亡率下降9%,中风的发生率下降21%[3]。甚至对于合并心血管疾病低风险的患者他汀类药物治疗也具有一级预防的效应。一项Meta分析显示,即使在心血管事件预估5年发生风险<10%的患者中,应用他汀类药物后仍可观察到心血管事件发生风险的降低。LDL-C每下降1 mmol/L,心血管事件发生率下降1.1%[4]。一项源自Cochrane数据库的系统综述也提示,他汀类药物应用可以减少全因死亡率、致死和非致死性心血管事件及卒中的发生率,且在低心血管疾病发生风险患者中也同样获益。但同时,这项研究也发现了糖尿病发生风险的增加[5]。

不论是否有糖尿病,众多使用他汀类药物的大型心血管疾病的二级预防临床试验结果,均已充分证实了他汀药物的心血管获益。4S研究显示,在既往有冠状动脉疾病的患者中应用辛伐他汀可以明显地减少死亡及主要心血管事件的发生风险[6]。该研究进一步分析显示,2型糖尿病患者应用辛伐他汀可以使得心血管事件及血管再重建的相对发生风险分别减少58%和52%[7]。HPS研究评估了辛伐他汀在2型糖尿病合并或不合并冠心病患者中的保护作用,发现辛伐他汀治疗糖尿病人群后,其LDL-C水平降低0.9 mmol/L,而主要心血管事件的发生率则降低22%[8]。

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2 他汀的非降脂依赖性心血管保护效应

在心血管疾病的一级和二级预防临床试验中,他汀类药物的心血管保护效应随着LDL-C水平的降低而得到充分体现。但是临床上也观察到,他汀类药物的心血管保护作用也并非完全依赖于降低胆固醇水平的效应,其多效性机制也逐渐受到关注,这其中研究较多的是如何稳定斑块、改善内皮功能、抗炎及抗氧化等作用。

2型糖尿病大血管病变的主要病理学基础是动脉粥样硬化,而诱导急性心血管事件及中风发生的主要病机是动脉粥样硬化斑块的破裂。他汀类药物能明显减少单核细胞在内皮中的黏附[9],抑制斑块中巨噬细胞的活性,并减少巨噬细胞合成和分泌金属蛋白酶,从而缓解对斑块纤维帽的降解,使斑块不易破裂[10],达到改善和稳定动脉粥样硬化斑块的效应。此外,他汀还可以抑制斑块中巨噬细胞合成分泌组织因子,从而减少斑块破裂诱导的血栓形成的风险[11]。

内皮功能失调是动脉粥样硬化早期表现,并影响心血管疾病预后。2型糖尿病患者常早期出现动脉内皮功能失调。2型糖尿病患者每天应用阿托伐他汀10 mg,6周后可以显著改善其内皮功能[12]。

慢性炎症性病变是动脉粥样硬化演变及心血管疾病进展的重要机制[13],他汀类药物是血管炎症病变的强效抑制剂,主要通过降低NF-κB的表达,降低激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)的活性,调节部分前炎症因子的表达[14],减少动脉壁中的炎症细胞含量[15],从而降低血管的炎症反应。

2型糖尿病患者存在能量代谢紊乱,导致氧化应激水平增高,这也是心血管事件发生风险增加的重要原因。他汀类药物可以降低氧自由基水平[16],从而缓解氧化应激程度。

笔者团队多年来一直致力于他汀类药物保护糖尿病患者大血管病变的机制研究。我们观察到,他汀类药物在早期动脉粥样硬化形成过程中,有下调血管糖基化终末产物受体(RAGE)表达的作用,进而降低血管单核细胞趋化因子(monocyte chemotactic protein-1, MCP-1)的表达,减轻局部炎症反应,而此效应与血糖水平无明显关系[17-19]。糖尿病患者AGE-RAGE的相互作用是糖尿病慢性并发症发生、发展的重要机制,他汀类药物可强效地抑制血管壁RAGE的表达,从而阻断其介导的后续炎症反应,这有可能是他汀类药物治疗糖尿病患者其心血管收益更大的原因。此外,阿托伐他汀可以上调巨噬细胞三磷酸腺苷结合盒亚家族G1(ABCG1)的表达,促进胆固醇流出,这也可能是他汀药物抗动脉粥样硬化作用的机制之一[19]。

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3 他汀类药物在糖尿病患者长期应用中的主要不良事件及注意事项

3.1 肌病和横纹肌溶解

肌病定义为不能解释的肌痛或无力同时伴有肌酸激酶(creatine kinase, CK)升高超过10倍正常上限值,是他汀类药物的特征性不良反应,但是较为罕见。横纹肌溶解是一种比较严重的疾病,可导致肌红蛋白尿并引起急性肾功能衰竭。出现不明原因肌肉症状或氨基转移酶水平大于正常值上限3倍的患者,需要马上检测CK水平。如果CK水平超过正常上限值的10倍(在易感人群中超过正常上限值的5倍),他汀应立即停用,且开始大量摄入水分。如果CK轻度升高,临床症状轻微,他汀类药物可以继续使用,几天后再次复查CK水平。如果CK水平持续下降或稳定,他汀类药物可以继续应用,后续随访时间根据CK水平、症状和病史来决定[20]。

3.2 氨基转移酶升高

在长期使用他汀类药物的患者中,约有1%会出现他汀引起的剂量相关性无症状氨基转移酶升高超过正常上限3倍。氨基转移酶的升高反映了酶从肝细胞的释放,但并不特异性地与肝功能减退或肝细胞破坏相关,后者需要通过检测白蛋白、凝血酶原时间或直接胆红素来进行验证[21]。

为了早期发现氨基转移酶升高,建议服用他汀类药物的患者定期复查氨基转移酶。但是在2012年,FDA发布了一份安全声明,仅推荐在起始他汀治疗时以及后续有临床提示肝功能可能发生异常的患者中检查氨基转移酶。这是因为临床上他汀相关的中毒性肝病是非常罕见的,且定期监测氨基转移酶对防治中毒性肝病的发生并无益处[22]。

3.3 新诊断糖尿病及血糖控制不佳发生风险

新发糖尿病发生风险升高是目前他汀类药物应用中最受关注的一个事件。JUPITER研究第1次报道了他汀类药物与新发糖尿病之间可能存在着联系[23]。在该研究中,瑞舒伐他汀组新发糖尿病发生率显著高于对照组(3.0% vs 2.4%),HbA1c水平也显著高于对照组(5.9% vs 5.8%)[23]。一项Meta分析回顾了13项关于他汀相关的临床研究,结果提示他汀治疗增加糖尿病发生风险为9%[24]。对阿托伐他汀相关的3项临床研究(TNT研究、IDEAL研究及SPARCL研究)分析发现,基础血糖水平较高和伴有代谢综合征的患者进展为糖尿病的风险更高[25]。CTT研究结果显示,应用他汀治疗4年后,每255人中约出现1例新诊断糖尿病,同时可以防治约9例心血管事件的发生[24]。因此,尽管他汀药物增加了新发糖尿病的风险,但他汀应用的获益仍大于风险[26]。他汀药物诱导新发糖尿病发生风险增高的分子机制复杂[27],根据目前现有的循证医学研究证据,他汀类药物选择仍然需要依据药效、不良反应和费用,截至到目前的数据都不足以支持在糖尿病患者中选择他汀类药物需要依据其对血糖水平的影响。

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4 总 结

他汀类药物是临床上最常用的调脂药物,众多大型临床研究均证实了其具有心血管获益,这种效应大小与其使用剂量强度密切相关。正是因为他汀类药物心血管保护的有效作用,其在国内外指南中备受推荐使用,特别是在糖尿病患者中。在真实世界中,他汀药物的使用率与指南推荐仍存在很大的差异,这其中原因之一是与临床医师对他汀药物使用存在的一些不良事件风险有关。然而事实是他汀类药物降低心血管事件发生的有效性远远高于其潜在风险。如果临床医师在每位糖尿病患者使用他汀药物过程中,均认真仔细评估不良事件危险因素和监测其事件发生的相关指标,就有可能降低不良事件发生的风险,从而提高临床治疗的获益。

引用：徐雷,冯波.糖尿病患者他汀药物使用获益前景及注意事项[J].同济大学学报（医学版）,2023,44(4):472-475.

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