除了他汀类药物，还有哪些药物可逆转动脉粥样硬化斑块？

如何用药淋床医学

2024-08-28

除了他汀类药物，还有哪些药物可逆转动脉粥样硬化斑块？

动脉粥样硬化斑块是由细胞外脂质颗粒、泡沫细胞和碎片组成，它们累积在动脉壁内膜内，形成脂质或坏死核心。核心被一层富含胶原的基质和内皮细胞覆盖的平滑肌细胞所包裹，称为纤维帽。炎症细胞（主要是T细胞和巨噬细胞）浸润病变并参与斑块的进展和血栓形成，进而导致急性冠脉综合征。

血栓形成的两个最常见原因是斑块破裂和表面糜烂。当覆盖坏死核心的纤维帽裂开时，斑块即破裂，使得致血栓形成能力很强的核心暴露于血流。

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逆转斑块的治疗策略

逆转动脉粥样硬化斑块的治疗策略主要是应用对斑块逆转有益的降脂药，也包括饮食结构和生活方式的改变。目前解决或逆转动脉粥样硬化斑块的药物治疗策略主要集中在三个方向。

①减少血管斑块的脂质沉积，如应用他汀类药物、依折麦布、PCSK9抑制剂、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。

②降低血脂异常性炎症水平，如二十碳五烯酸（EPA）、秋水仙碱。

③加强人体内皮修复功能。

2017欧洲动脉粥样硬化学会专家共识指出，LDL-C水平越低，斑块进展可趋于延缓甚至逆转。相关研究也表明，以他汀类药物为代表的降脂治疗措施可显著降低冠心病和外周血管疾病患者的不良心血管事件率。强化降低LDL-C水平可延缓或逆转斑块的形成与发展，有效预防泛血管疾病事件的发生。

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哪些药物可以减缓或逆转动脉粥样硬化斑块的进展？

他汀类药物：体内OCT影像学研究提示，启动他汀类药物治疗或其他降脂治疗后，患者的冠状动脉斑块会出现纤维帽厚度增加，脂质含量和巨噬细胞浸润减少。颈动脉斑块对降脂治疗产生类似反应。大量研究表明，在有心血管危险因素或已患心血管疾病的患者中，他汀类药物是主要的降脂治疗，可使LDL-C水平降低约30%-50%。许多研究表明，他汀类药物可以逆转斑块，使动脉粥样硬化斑块总体积（TAV）减少0%-20%。此外，他汀类药物可增加纤维斑块和钙化斑块的体积，减少低衰减斑块、纤维脂肪斑块和坏死核心的体积^[1]。

他汀类药物治疗根据强度可分为中等强度他汀治疗与高强度他汀治疗，剂量参考下图。其中高强度他汀治疗降低LDL-C水平>50%，中等强度他汀治疗降低LDL-C水平25%~50%^[2]。

图1 中华心血管病杂志,2020,48 (04): 280-286

依折麦布：在最佳药物治疗（OMT）的基础上，依折麦布可以逆转斑块。一项使用IVUS评估斑块成分的研究显示，依折麦布组的脂质斑块体积增加，纤维斑块和钙化斑块体积减少。虽然有充分的证据支持使用依折麦布来降低LDL-C和主要不良心血管事件（MACE），但依折麦布在逆转斑块方面的益处较小^[1]。

依折麦布的推荐剂量为10 mg，可降低LDL-C水平15%~22%。依折麦布的安全性和耐受性良好。他汀与依折麦布联合使用，两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀类的不良反应^[2]。

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PCSK9抑制剂：研究显示在使用大剂量他汀的基础上，加用PCSK9抑制剂能进一步降低LDL-C水平达60%左右，进一步减少主要心血管不良事件风险。与单一OMT相比，依洛尤单抗组和阿利西尤单抗组的动脉粥样硬化斑块总体积减少更明显。阿利西尤单抗联合瑞舒伐他汀降低LDL-C的效果更显著，并且可降低薄帽纤维粥样斑块的不稳定性^[1]。

以在中国首个获批的PCSK9抑制剂依洛尤单抗为例，皮下给药剂量为140 mg每2周1次或420 mg每月1次。使用一次性预充式自动注射器，在腹部、大腿或上臂非柔软、淤青、红肿或变硬的部位进行注射。常见的不良反应为鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反应等，目前尚无在妊娠妇女中应用的数据^[2]。

胆固醇酯转移蛋白抑制剂：胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂可防止胆固醇从高密度脂蛋白（HDL）转移到低密度脂蛋白，从而降低LDL-C水平^[1]。

二十碳五烯酸：二十碳五烯酸（EPA）是一种ω-3脂肪酸，可稳定内皮功能，是近年来受到关注的新型干预策略。关于EPA对动脉粥样硬化斑块总体积的影响的数据并不一致^[1]。

降低脂蛋白(a)和甘油三酯的药物：多项观察性研究的结果显示，脂蛋白(a)的水平与斑块体积及其高危特征有关，因此降低脂蛋白(a)的药物有望为逆转动脉粥样硬化斑块带来新的治疗方向。值得一提的是，PCSK9抑制剂同样能降低脂蛋白(a)水平，因此或许能在降低斑块体积方面发挥作用。此外，目前尚缺乏评估降低甘油三酯的药物对斑块影响的研究^[1]。

降压药：目前仅有一项研究显示出降压药对斑块消退具有改善作用，其他研究则均未显示降压药可使斑块消退^[1]。

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秋水仙碱：一项标签开放、非随机研究（纳入80例患者）的结果显示，秋水仙碱对比OMT治疗可使患者低衰减斑块体积和非钙化斑块体积显著减少，但与此同时，两组患者动脉粥样硬化斑块总体积减少相似^[1]。近期部分研究提示，秋水仙碱对冠状动脉疾病的治疗具有一定潜力，因此其对斑块成分和斑块消退的影响，仍值得进一步研究^[1]。

抗凝药：一些研究评估了直接口服抗凝药（DOACs）和华法林对斑块进展的影响，结果显示，华法林可引起动脉粥样硬化斑块总体积、低衰减斑块体积增加；而DOACs可减少斑块负担。而一项事后分析表明，华法林仅增加了冠状动脉钙化，而不增加斑块体积。由于这些研究都是小型队列研究或观察性研究，因此很难从这些存在矛盾的试验结果中得出确切的结论^[1]。

口服降糖药：有研究提示，糖尿病患者应用噻唑烷二酮类药物治疗或促进动脉粥样硬化斑块消退。两项随机对照试验的结果表明，吡格列酮对比安慰剂治疗可使患者出现更大程度的斑块消退。另外一项关于罗格列酮的随机对照研究也同样得出，罗格列酮对比格列吡嗪可更为明显的减少患者动脉粥样硬化斑块总体积。目前仍然缺乏关于SGLT2i的相关数据，这可能是进一步研究的重点^[1]。

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斑块逆转的临床意义和未来发展方向

斑块体积的变化是否可以预测未来事件，一直都存在争议。Nissen等人在试验中发现，斑块进展患者的事件发生率明显高于斑块消退患者，Dohi等人的研究也发现斑块消退患者的预后明显优于进展者。20 世纪初以来，通过降脂使动脉粥样硬化消退一直是一个目标。目前比较确定的共识，是斑块的变化程度与 LDL-C 的水平或 LDL-C 降低的百分比有关。

参考文献：

[1].Dawson LP, Lum M, Nerleker N, et al. CoronaryAtherosclerotic Plaque Regression: JACC State-of-the-Art Review. J AmCollCardiol. 2022 Jan 4; 79(1): 66-82. doi: 10.1016/j.jacc.2021.10.035. PMID:34991791.

[2].中华心血管病杂志,2020,48 (04): 280-286.

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