凝血-免疫-炎症功能障碍在羊水栓塞发病机制中的研究进展

羊水栓塞（AFE）是一种罕见的产科疾病，以起病急骤和病情凶险为主要特点，是指胎儿的异物或异体抗原激活母体，发生炎症、免疫等“瀑布样”级联反应，从而引起肺动脉高压、肺水肿、严重低氧血症、呼吸循环衰竭、心脏骤停、孕产妇严重出血、弥散性血管内凝血（DIC）及多器官功能衰竭等一系列类似全身炎症反应综合征，一旦发生，孕产妇死亡率极高。目前，AFE仍然是发达国家孕产妇死亡的主要原因^［1］，据2016年的报道，发病率为1∶8 000~1∶80 000^［2］，死亡率为20%~60%^［3］，其中并发心脏骤停者死亡率高达50%。然而针对AFE相关病理生理机制仍不清晰，使得临床上对于AFE的早期预测及干预存在一定困难，本文主要基于AFE凝血功能障碍的病理生理机制，围绕AFE的发病-诊断-管理进行阐述。

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一、对AFE的认识的发展

1. 对AFE病理生理的初认识：AFE在1926年由Meyer等^［4］进行了报道。在胎儿胎盘娩出时，母体生理性屏障受损，导致胎儿成分如鳞状细胞、黏蛋白、胎毛、脂肪滴、胎粪以及羊水相关物质通过子宫内静脉、子宫创伤部位和胎盘附着部位进入母体肺动脉^［5］，造成母体的肺血管突发机械性阻塞，从而导致AFE的发生。所以，许多年来关于诊断AFE的证据主要依靠在母体的肺动脉中找到胎儿成分或羊水相关物质^［6］。然而，研究者将大量羊水灌入孕猴的肺组织中后没有发生AFE^［7］。且临床上在未发生AFE的孕妇的循环系统中发现了胎儿鳞状细胞，说明胎儿物质可能会定期进入母体循环但不一定会对母体造成伤害^［7］。因此，学者们开始重新审视AFE的病理生理机制。

2. 对AFE发病机制的深入研究：目前，对导致AFE的病理生理机制的认识，集中于免疫-炎症-凝血相关理论，即羊水或胎儿的抗原物质进入母体循环系统，从而导致过敏介质、炎症因子、血管活性物质和促凝物质的大量释放。当外源炎症分子被母体抗原提呈细胞识别后，通过激活补体通路释放过敏性肽C3a和C5a，进一步结合肥大细胞膜的IgE受体，导致肥大细胞活化和脱颗粒。随后，母体引发免疫风暴，导致母体免疫细胞、补体和细胞因子之间的交叉激活，进一步释放大量的破坏性介质，如活性氧、组胺、胰蛋白酶和白三烯等，从而引起母体支气管平滑肌收缩、毛细血管渗漏和水肿、干扰凝血功能^［5］，进而引起急性肺水肿、急性呼吸窘迫综合征甚至DIC，是AFE的发生与发展的重要基础。临床上发现AFE患者体内C3和C4降低^［8］，这仅支持了补体激活理论，而肥大细胞脱颗粒的证据暂时缺乏^［5］。另一方面，抗原物质会导致母体炎症细胞因子反应性释放，进而发生与全身炎症反应综合征类似的病理生理变化。炎症介质和缺氧导致肺动脉高压和心肌损伤，进而导致心肺衰竭^［3］。

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此外，临床实践中发现AFE中80%以上的患者会出现凝血功能障碍^［9］，未出现心肺功能衰竭的患者用组织因子途径引起的凝血活化学说解释AFE的发生机制似乎更加合理^［10］。羊水中含有X因子的直接激活因子、组织因子（TF）、组织因子通路抑制剂（TFPI）和血栓形成素样物质，可能诱发AFE中的凝血变化，导致高促凝状态^{［11, 12］}。TF来自于胎儿上皮细胞，能够与母体因子Ⅶ结合，并通过外源性凝血途径引起凝血系统的激活。羊水物质积聚后可激活母体各种凝血途径，促进以凝血因子为主的全身性血栓形成，诱导血小板聚集并释放血小板因子Ⅲ，同时激活因子Ⅹ和补体因子^［12］，进而导致产妇凝血时间延长、低纤维蛋白原血症、纤维蛋白溶解激活和血小板减少，造成大量凝血因子的消耗和血小板耗竭，从而导致凝血障碍，造成DIC^［13］。近年来，也有研究在不断深入探讨AFE的凝血途径，通过血栓弹力图、凝血因子连续测定等方法从新的角度认识AFE的出凝血过程。有研究表明AFE产妇体内早期存在低纤维蛋白原血症以及显著的D-二聚体升高，凝血因子Ⅴ虽有减少，但凝血因子Ⅱ、Ⅶ和Ⅷ、血小板和凝血酶的水平仍然保持在正常范围内，提示早期的凝血功能障碍并非由于凝血因子的消耗或凝血酶生成受损所致^［14］。在AFE的病理过程中，原发的纤溶亢进可能先于凝血功能障碍的发生^［9］。因此，一些学者认为AFE最开始的凝血功能障碍是由纤维蛋白原的大量消耗和功能降低以及交联纤维蛋白的分解所驱动的^［14］。这为AFE救治中纤维蛋白原等凝血物质的早期补充以及氨甲环酸的应用奠定了基础。

随着对AFE研究的深入和认识的加深，越来越多学者倾向认为AFE是一种综合征，并且有学者认为AFE应更名为“妊娠无菌性综合征”。立足于病理生理和由此触发的缺氧、肺动脉高压、急性水肿、心脏衰竭、低血压和凝血功能障碍等临床症状，对AFE进行重新分型：心肺衰竭型和DIC型。

二、从凝血功能障碍角度评价AFE

1. AFE与子宫收缩乏力性产后出血的关系：目前，越来越多的证据揭示了子宫收缩乏力性产后出血和AFE的关系。Yoneyama等^［15］研究发现，DIC型AFE一般无典型的心脏骤停或低氧血症等症状，主要表现为胎盘娩出后或剖宫产时出现阴道不凝性出血，以及同时出现子宫收缩乏力。肉眼下可见水肿增大的子宫，显微镜下可观察到子宫血管中出现羊膜成分，因此认为DIC型AFE可能是子宫局部的过敏反应所致。Nakagami等^［16］研究发现AFE患者产后母体子宫肌层中常见羊水胎儿物质。Tamura等^［17］研究发现AFE患者中子宫内的栓子物质明显多于肺血管，并且在子宫内存在肥大细胞激活的局部过敏反应，子宫间质也观察到C5aR（炎症细胞标记物）染色，这与间质和肌层水肿相关，提示DIC型AFE与补体和炎症在子宫局部激活有关。50%的AFE患者以产后出血伴DIC为初始症状，并且大多数在AFE发病时被诊断为产后出血或子宫收缩乏力^［15］。由此可见，DIC型AFE存在与子宫收缩乏力性产后出血相关的表现。而Jiang等^［18］研究发现子宫收缩乏力性产后出血的发生可能也与免疫-炎症因子的参与和激活有关。因此，笔者推测AFE和不明原因的子宫收缩乏力性产后出血可能都源于凝血-免疫-炎症的失衡，是同一疾病在不同器官或者组织的表现或者同一疾病的不同发展阶段。部分AFE和子宫收缩乏力性产后出血在发病机制上存在重合，当羊水或者胎儿抗原通过受损的母胎界面进入母体循环系统，促使母胎界面发生炎症、过敏及免疫等瀑布样级联反应，导致子宫收缩乏力性产后出血。单纯的子宫收缩乏力性产后出血，免疫-炎症反应激活程度较轻，可以在促进宫缩等对症治疗中得到及时控制，而AFE中免疫-炎症反应剧烈，可直接诱发凝血功能障碍，导致DIC的出现。

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临床中在处理子宫收缩乏力性产后出血时应加强对凝血功能的关注。当产后出血时出现与失血量不匹配的凝血功能障碍以及在输血治疗后纤维蛋白原水平未得到有效改善时，应考虑AFE。此外，应注意鉴别因产后出血救治不及时导致的消耗性DIC和DIC型AFE，避免AFE的过度诊断。进一步探索宫缩乏力性产后出血与AFE的具体关系并提供坚实可靠的实验证据至关重要。

2. AFE与胎盘早剥的关系：除了产后出血，也有学者提出AFE和罕见的大面积胎盘早剥具有类似的病理生理机制，两者都是对胎儿抗原的反应，均涉及类似的炎症介质、凝血级联的顺序激活，出现急性严重消耗性凝血病^［3］。但是，AFE和胎盘早剥导致的DIC可能有所不同。在产科疾病中，促凝血途径过度激活导致微血管血栓形成，凝血物质急剧消耗，纤维蛋白溶解异常激活从而促进出血^［19］。凝血-纤溶失衡是包括胎盘早剥在内的产科DIC综合征的病理生理过程。但是，AFE在免疫-炎症反应中可能直接诱发原发纤溶亢进^［14］，与此类常见产科DIC综合征不同，值得引起关注，并进一步探讨抗纤溶药物的使用及使用时机。

因此，立足于凝血-免疫-炎症平衡的溃决的角度，可重新认识一些产科危重症的关系，并在此基础上提出新的临床预防和治疗方案。

3. AFE诊断中的凝血功能：AFE的诊断尚未有统一和确定的标准，虽然一些专家倾向于通过实验室检查和生命体征进行诊断，但是现有的诊断标准多根据临床表现进行制定，其本质是一种排除性诊断。相比于国外，中国学者对于AFE的诊断更加谨慎，2018年，中华医学会妇产科学分会产科学组《羊水栓塞临床诊断与处理专家共识（2018）》^［20］要求AFE的临床诊断需全部具备以下5条标准：（1）急性发生的低血压或心脏骤停；（2）急性低氧血症：呼吸困难、紫绀或呼吸停止；（3）凝血功能障碍：有血管内凝血因子消耗或纤溶亢进的实验室证据，或临床上表现为严重的出血，但无其他可以解释的原因；（4）上述症状发生在分娩、剖宫产术、刮宫术或是产后短时间内（多数发生在胎盘娩出后30 min内）；（5）对于上述出现的症状和体征不能用其他疾病来解释。可见凝血功能障碍的临床表现在AFE诊断中占据重要地位。对凝血相关指标（凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、国际标准化比值、纤维蛋白原、D-二聚体、纤维蛋白分裂产物）、纤维蛋白原水平、全血细胞计数与血小板计数，以及血栓弹力图和心率变异性（HRV）^［21］等进行临床检查及监测，可以用来识别凝血功能障碍的病理生理过程^［22］，结合其他基础检测技术，如床边经胸或者经食管超声心动图（TTE）、心电图、胸部X线、动脉血气，可以更好地进行辅助诊断。

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三、AFE的诊断进展——生物标志物

近年来，一些学者提出，临床上可以根据具体的生物标志物来辅助进行AFE的诊断，这些指标的选择是根据研究中推测的病理生理过程以及羊水和胎儿成分决定的，包括各种花生四烯酸代谢物、色氨酸酶、组胺、C1酯酶抑制剂的活性^［23］、血清胰蛋白酶水平^［15］、补体C3和C4的水平、锌协卟啉（ZnCP-1）^［16］、血清sialyl-Tn抗原（STN）^［16］、白细胞介素-8（IL-8）^［13］、甲胎蛋白（AFP）、胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）、胎儿纤连蛋白的单克隆抗体TKH-2^［24］。在日本，ZnCP-1和母体血清中的STN已被广泛用作AFE的诊断标志物^［16］。IGFBP-1可以作为识别羊水进入母体循环的标志物用来诊断AFE，但未被普遍使用^［1］。然而，目前基于特定生物标志物的诊断主要是建立在实验室检查指标的基础上的，已报道的生物标志物仍然达不到理想的特异性和敏感性，例如急性期炎症反应物和过敏反应的生物标志物总胰蛋白酶（α和β）等在非AFE诊断的危重孕妇中也会产生显著变化，因此这些生物标志物存在实用性争议。在AFE病理生理的基础上，明确高特异性和高敏感性的免疫-炎症-凝血相关指标，有利于提高对AFE的诊断。

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AFE的治疗和管理：目前，对AFE的治疗主要是支持性的，主要根据此疾病的病理生理和临床症状制定治疗方案，如通过扭转病理过程制定干预措施，但是现在仍没有非常有效的循证疗法。立足于前述AFE发病机制，我们认为可以从以下角度改进AFE的治疗和管理体系：

（1）建立及时的医疗识别、评估、救治和护理体系。在AFE疾病发生初期，迅速组建远程多学科会诊团队，对产妇进行全面的评估和诊断，同时建立产科急救小组^［25］。

（2）针对孕妇发生凝血功能障碍的情况，前期可经验性使用血液制品，如红细胞、血浆及血小板，补充冷沉淀或纤维蛋白原^［7］，以及药物，如抗纤溶药物氨甲环酸^［22］等进行治疗，随后需在实验室凝血功能分析的指导下进行干预治疗，如通过血栓弹力图优化治疗方案。

（3）为了抑制母体凝血系统过度激活，减少凝血因子和血小板的消耗，抗凝措施的正确应用也是救治AFE的关键步骤。

（4）对于难治性及重症患者，推荐使用有创血液动力学检测，根据病情酌情使用体外膜肺氧合、心肺分流、主动脉球囊反搏、连续肾脏替代和血浆置换等^［7，26］。此外，大剂量免疫反应调节剂——皮质类固醇^［5］、C1酯酶抑制剂（C1NH）^［7］、氨基戊酸和抑肽酶都处于试验研究阶段，有较好的应用前景^［27］。

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四、总结及展望

近年来随着对AFE病理生理机制认识的深入，逐步改进了AFE的诊断依据，优化了多学科治疗和管理措施，使得临床诊治AFE更加及时和正确，逐渐降低了AFE的死亡率，但AFE仍然是发达国家孕产妇死亡的主要原因^［1］。因此，为了提高孕产妇存活率以及获得良好的临床结局，应继续加强AFE病理生理机制的探索，更细致地了解早期症状和主要体征，真正做到早期识别，及时评估和正确治疗。未来有望从以下几方面进行研究：（1）立足于凝血-免疫-炎症平衡的溃决的角度，重新认识AFE与产科其他疾病的关系，为临床出现凝血障碍的产科疾病的预防和治疗提供新的处理方案；（2）加强非侵入性诊断方法的研究，立足凝血-免疫-炎症特征研发对识别AFE的敏感性和特异性都较高的生物标志物；（3）建议对AFE的管理采取模拟和多学科团队的方法，甚至建立流程表或检查表来评估和处理妊娠期间的突发情况，以减少死亡率和改善产妇的预后；（4）根据病理生理过程和发病机制研发新型凝血-免疫-炎症反应调节剂，用于针对性治疗AFE。

引用：曲江雪, 陈练, 赵扬玉. 凝血-免疫-炎症功能障碍在羊水栓塞发病机制中的研究进展[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(36): 2898-2901.

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