维持性血液透析时机的再认识

随着慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者人数的增多，终末期肾脏病(end－stage renal disease，ESRD)患者数量也在中国乃至全世界范围内呈增长趋势。有统计表明美国2006年至2012年间，ESRD新增人数平均每年多达11万多人次。ESRD患者最终选择的肾脏替代治疗主要包括血液透析、腹膜透析以及肾脏移植。由于肾源的紧缺，目前透析治疗依然是患者选择的最主要肾脏替代治疗方法。血液透析治疗挽救了全球数百万的ESRD患者，极大程度上提高了ESRD患者的生存时间以及生存质量。然而，对于维持性血液透析最佳时机的选择与患者预后的关系目前尚无定论。本文就此做一综述。

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一、提倡早期进行维持性血液透析及其原因

直至上世纪80年代，血液透析资源依然很匮乏，因此只有当患者出现危及生命的尿毒症并发症时才会开始进行血液透析治疗。而自20世纪90年代末期开始，早期进行血液透析治疗被广泛应用。从1996年到2008年，估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在10 ml/(min·1.73m²)以上开始血液透析的患者比例从25%上升至54%，eGFR在15 ml/(min·1.73 m²)以上开始血液透析治疗的患者比例由4%上升至17%^[1]。1985年，Bonomini等^[2]在研究中发现，肌酐清除率为11 ml/(min·1.73m²)开始进行血液透析治疗的患者相对于肌酐清除率小于5 ml/(min·1.73m²)才开始血液透析的患者来说，具有更高的存活率，因此认为早期开始血液透析可以给患者带来生存益处，能延长患者生存时间。Kim等^[6]的前瞻性研究结果显示，高eGFR组死亡率低于低eGFR组，提示晚期血液透析较早期血液透析死亡风险高，宜选择早期血液透析。Churchillo等^[3]研究显示，CCr<38 L/周开始进行血液透析，患者12个月和24个月生存率分别为82%和74%，而CCr>38 L/周开始进行血液透析，患者12个月和24个月生存率分别为94%和90.8%。

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二、不推崇早期血液透析及其原因

尽管大量研究提示早期进行血液透析治疗对患者预后改善有益，但是仍然有研究显示早期进行血液透析治疗并没有给患者带来生存益处。一项包含了来自美国、中国、欧洲以及加拿大等国家的大样本研究结果显示，早期血液透析并无益处^[4,5,6]，甚至会导致更糟糕的预后。Rosansky等人对1996年至2006年的81 176例透析患者的首次透析资料进行回顾性分析，根据患者eGFR将研究对象分为四组，分别为eGFR<5 ml/(min·1.73 m²)、5 ml/(min·1.73 m²)≤eGFR<10 ml/(min·1.73 m²)、10 ml/(min·1.73 m²)≤eGFR<15 ml/(min·1.73 m²)、eGFR≥15 ml/(min·1.73 m²)，结果显示eGFR≥15 ml/(min·1.73 m²)组和eGFR<5 ml/(min·1.73 m²)组1年死亡率分别为20.1%和6.8%；与eGFR<5 ml/(min·1.73 m²)组比较，5 ml/(min·1.73 m²)≤eGFR<10ml/(min·1.73 m²)组、10 ml/(min·1.73 m²)≤eGFR<15 ml/(min·1.73 m²)组、eGFR≥15 ml/(min·1.73 m²)组的死亡风险比分别为1.27、1.53和2.18，可见进入血液透析时eGFR越高的患者死亡风险越高^[7]。荷兰的一项大型前瞻性、多中心研究观察了237例患者，其中90例为晚期血液透析组，147例为早期血液透析组，在开始血液透析的第一年用肾脏疾病和生活质量简表定期评估两组患者的健康相关生活质量，随访12个月。结果显示两组患者的身体机能、身体疼痛、社会功能、心理健康等指标差异均无明显统计学意义^[8]。

有学者认为，有关早期开始透析可以改善生存率的研究存在时间偏倚(lead－time bias)，因为相关研究一般是从透析开始时检测患者生存率，而不是从透析开始前患者具有相同肾功能的某个特定的时间点开始进行生存率的监测。Korevaar等人^[9]在研究中评估了时间偏倚的影响，认为早期开始透析者生存率高是因为在疾病过程中增添了感知生存时间，该项研究是从患者开始透析前某个特定时间点(肌酐清除率，creatinine clearance rate，CCr＝20 ml/min)开始监测患者生存率，结果显示早期透析组和晚期透析组10年生存率无差异。

认为早期血液透析不能带来很好的预后，可能是因为血液透析本身是有害的。血液透析会导致残余肾功能加速丧失，而残余肾功能是CKD患者死亡的重要预测因子。因此，残余肾功能的丢失率在选择透析时间及模式的时候应当是一个需要考虑的重要问题。另外，血液透析增加了感染风险，而感染是结局不佳的强烈预测因子。此外，血液透析诱导炎症反应，特别是间歇性血液透析时，会导致溶质和液体中的非生理性波动，增加心源性猝死的风险。根据USRDS数据分析，感染是血液透析患者死亡的常见原因。事实上，在进入血液透析的第一个月内，死亡率显著增加，提示血液透析过程或血液透析并发症可能带来了有害影响^[10]。

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三、维持性血液透析时机指南中的变更

1997年K/DOQI指南中首次提出有关维持性血液透析时机的选择，建议当eGFR下降至10.5 ml/(min·1.73 m²)以下时应开始透析治疗。但当出现以下情况时可以暂缓透析治疗：尿量正常、体质量稳定或逐渐增加而无水肿、标准化蛋白氮出现率(nPNA)在0.8 g/(kg·d)以上且没有尿毒症临床症状和体征。2002年K/DOQI建议：当每周的Kt/V下降到2.0以下[相当于肌酐清除率9～14 ml/(min·1.73 m²)]时，应该开始透析治疗，但临床出现上述情况时暂缓透析治疗^[17]。而加拿大制定的透析指南提出，若患者出现明显尿毒症症状或者存在营养不良的表现，应当在eGFR<12 ml/(min·1.73 m²)时开始进行透析治疗。当患者的eGFR已经低于6 ml/(min·1.73 m²)时，无论患者是否存在相关临床症状都必须采取透析治疗。2002年欧洲透析指南(European Best Practice Guidelines，EBPG)建议对于具有尿毒症临床症状或体征、血压或者水肿难以控制以及营养不良的患者，当其eGFR<15.6 ml/(min·1.73 m²)时便应开始进行透析治疗，任何患者GFR<6 ml/(min·1.73 m²)时必须进入透析治疗。2006年K/DOQI指南更新指出：当CKD患者肾功能达到CKD 4期[eGFR<30 ml/(min·1.73 m²)]时应该开始接受有关肾衰竭及其治疗方面的教育。当患者肾功能达到CKD 5期[eGFR<15 ml/(min·1.73 m²)]时，肾脏专科医师应开始积极评估其行肾脏替代治疗的益处、相关风险及副作用^[11]。2015年K/DOQI指南在2006年的基础上有所补充，建议对于选择行透析治疗的患者，决定其开始行透析治疗的时间主要根据患者尿毒症相关症状或体征、蛋白质－能量消耗情况、患者是否因药物治疗出现代谢异常，或者容量负荷是否控制，并且强调不主张简单根据患者的肾功能分级来决策透析的开始时机。

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四、研究中存在的问题

有关ESRD患者维持性透析治疗开始时机方面的研究颇多，但是在这些研究中，对于"早开始透析组"和"晚开始透析组"的分组标准不完全相同，有的依照eGFR分组，有的依照CCr分组。多数研究依据eGFR分组，对于依据eGFR分组的研究来说，运用的eGFR的计算公式也不尽相同。用来计算eGFR国际通用公式有CKD－EPI公式、MDRD公式和CG公式。慢性肾脏病流行病学协作组于2009年指出并证实了通过CKD－EPI公式计算出的eGFR值较用MDRD公式计算的结果明显偏低，但是这种偏差只在eGFR>60 ml/(min·1.73 m²)时较为突出^[12]。由于人种差异等诸多因素的影响，各个国家也都在积极探索适合自己的标准化的eGFR公式。

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eGFR不能预测评估体内尿毒症毒素的浓度。对于不同阶段的CKD患者，eGFR与尿毒症毒素浓度关联不大，并且eGFR与不同溶质关联也不同。所以eGFR不能被考虑作为评估CKD患者体内溶质堆积的指标^[13]。由于营养状态和eGFR之间的关联性等原因，由肌酐评估的肾功能作为何时开始透析的唯一指导指标存在一定的局限性，需慎重使用。当确定何时开始透析以优化预后时，不应仅基于eGFR来确定透析开始时机，而需考虑多个因素。因此，需要新的尿毒症的预测性标记物，包括蛋白质结合溶质(如：硫酸吲哚酚酯和硫酸对甲酚酯)^[14]。这样的新型标记物在未来也许可以成为改进有关透析时间选择问题的指导。

终上所述，目前对于维持性血液透析时机的选择建议适时透析，个体化透析。

引用: 陈念念, 牛建英. 维持性血液透析时机的再认识 [J] . 国际移植与血液净化杂志,2017,15 (02): 14-16. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-4238.2017.02.004

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