消化道恶性肿瘤活动性出血不同内镜下止血方法的对比研究
消化道恶性肿瘤活动性出血不同内镜下止血方法的对比研究
【摘要】
目的 探讨不同内镜下止血方法对于消化道恶性肿瘤活动性出血的止血效果。
方法 回顾性分析2001年1月至2022年3月经解放军总医院第一医学中心消化内科医学部行内镜下止血的消化道恶性肿瘤活动性出血患者的相关临床资料，根据是否只应用肾上腺素行内镜下止血治疗，将患者分为单纯肾上腺素组和其他内镜治疗组（包括内镜下联合肾上腺素止血），比较两组的即刻止血成功率。
结果 共纳入65例消化道恶性肿瘤活动性出血患者，其中单纯肾上腺素组34例、其他内镜治疗组31例，两组的即刻止血成功率分别为82.4% (28/34)、100% (31/31)，组间对比差异有统计学意义（P=0.025）。内镜操作时间分别为17.5(12,21)min、22(14,36)min，差异有统计学意义（P=0.020）。两组间对比内镜止血后24 h和72 h再出血率，差异均无统计学意义。
结论 对于消化道恶性肿瘤活动性出血的治疗，内镜下电凝止血、机械止血及组织胶注射止血等方法或上述方法与肾上腺素联合使用，优于单纯应用肾上腺素。
【关键词】
消化道恶性肿瘤；出血；内镜；止血
消化道恶性肿瘤有较高的出血率，结直肠癌患者出血的发生率高达50%［1］。恶性肿瘤出血是上消化道出血的主要原因之一，约占2%~8%［2］。消化道恶性肿瘤的出血严重影响患者生活质量，甚至危及生命，如何及时有效地止血是一个亟待解决的临床问题［1, 3-5］。
消化道恶性肿瘤出血的治疗方法包括药物、内镜、介入和外科手术。根据国际共识和指南［6-7］，建议急性消化道出血患者在血液动力学允许的情况下，早期（24 h内）行消化道内镜检查和内镜治疗。然而，关于原发性或转移性恶性肿瘤直接累及消化道引起的活动性出血，内镜下止血（endoscopic hemostasis,EH）的有效性报道有限［1,7-10］，且目前尚缺乏指导内镜下不同止血方法选择的研究证据。本研究旨在通过比较内镜下不同止血方法的疗效，辅助临床医生选择内镜下止血方法。
资料与方法
一、一般资料
回顾性收集2001年1月至2022年3月解放军总医院第一医学中心病历资料库中行消化内镜检查的怀疑消化道肿瘤出血患者共305例；排除194例未行内镜下止血、13例根据已有的病历资料无法明确诊断为消化道恶性肿瘤、20例活检后肿瘤出血、13例非活动性出血；最终共纳入65例内镜下止血治疗的消化道恶性肿瘤自发活动性出血的患者（图1）。回顾患者的临床资料包括：性别、年龄、消化道出血部位、出血程度、肿瘤的病理类型等信息；分析内镜下即刻止血成功率、内镜下操作时长、内镜治疗费用、内镜下止血24 h和72 h再出血率等。本研究已获得解放军总医院医学伦理委员会的批准（伦理批号：S2023-015-01），且该伦理委员会批准免除所有患者的知情同意。
二、方法
所有内镜操作均由经验丰富的内镜医师（内镜检查>1 000次）完成。内镜下肿瘤出血的程度参照Forrest 分级：喷射样出血 (Forrest Ia)、渗血 (Forrest Ib) 、血管裸露 (Forrest IIa)、附着血凝块 (Forrest IIb) 、黑色基底（Forrest IIc）、基底洁净（Forrest III）。其中Ia和Ib是活动性出血。
内镜下止血方法包括：（1）药物止血：喷洒或黏膜下注射1∶10 000肾上腺素溶液，喷洒血凝酶溶液、凝血酶冻干粉、纤维蛋白胶（猪源纤维蛋白粘合剂）、5%孟氏液、黏膜下注射甘油果糖注射液；（2）热凝止血：高频电凝、氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC）；（3）激光凝固术；（4）机械止血：金属夹钳夹止血和内镜压迫止血。本研究根据内镜下止血时是否只应用肾上腺素，将患者分为单纯肾上腺素组（喷洒或/和黏膜下注射1∶10 000肾上腺素溶液）和其他内镜治疗组（应用其他内镜下止血方法或者与肾上腺素联合使用）。
本研究涉及的定义：（1）消化道恶性肿瘤：指临床或病理诊断为癌，包括原发癌和转移癌;（2）上消化道出血：是Trietz韧带以上的消化道的出血，包括食管、胃、十二指肠及胆胰等部位的出血，也包括胃肠吻合术后吻合口附近疾病引起的出血；下消化道出血：是指Trietz韧带以远的肠道的出血，包括小肠出血和结直肠出血;（3）即刻止血成功：内镜下可见肿瘤组织自发活动性出血，经内镜下止血处理后，3~5 min内观察无活动性出血;（4）内镜下止血失败：行内镜检查发现肿瘤组织自发活动性出血，经内镜下止血后，观察3~5 min出血未停止;（5）再出血：内镜下即刻止血成功后，患者出现以下任意一种提示活动性出血的表现，即判定为内镜下止血后再出血。消化道活动性出血的表现包括：①呕血、黑便次数增多，呕吐物由咖啡色转为鲜红色或排出的粪便由黑色干便转为暗红色稀血便，或伴有肠鸣音活跃；②胃管引流液有较多鲜血；③经快速输液输血，周围循环灌注不足的表现未见显著改善，或虽暂时好转而又再次恶化，中心静脉压仍有波动，稍稳定后又再次下降；④红细胞计数、血红蛋白浓度与血细胞比容持续下降，网织红细胞计数持续增高；⑤补液与尿量足够的情况下，血尿素氮持续异常或再次升高［11］。
三、统计学方法
采用统计学软件SPSS 26.0和R 4.3.0处理数据。采用多重插补的方法补充缺失值，用随机森林算法得出数据，插补次数设定为5。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1,Q3）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、患者基线资料
共纳入65例消化道恶性肿瘤活动性出血患者，73.8%为男性、26.2%为女性，中位年龄为63岁，单纯肾上腺素组34例、其他内镜治疗组31例。两组患者在性别构成、平均年龄、内镜检查前提示出血的临床表现、年龄调整后Charlson合并症指数、内镜检查前1周内抗凝或抗血小板药物应用史、输血史和吸烟史方面，P>0.05，差异均无统计学意义（表1）。
二、消化道恶性肿瘤的特征
纳入的65例患者中，Forrest Ia级、Ib级分别占3.1%、96.9%；上消化道出血占83.1%、下消化道出血占16.9%。两组患者在出血程度Forrest分级、出血部位及肿瘤的病理类型等方面，P>0.05，差异均无统计学意义（表2）。
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三、观察指标
1.总体内镜下即刻止血成功率为90.8% (59/65)，其中，单纯肾上腺素组为82.4% (28/34)，其他内镜治疗组为100% (31/31)， P=0.025,两组之间的差异具有统计学意义。
3.内镜治疗费用为350 (300,767.1)元，P=0.196，两组间差异无统计学意义。
4.单纯肾上腺素组和其他内镜治疗组内镜下止血后，24 h再出血率分别为8.8%（3/34）、9.7%（3/31），P=1.000，差异无统计学意义；72 h再出血率分别为8.8%（3/34）、16.1%（5/31），P=0.463，组间对比差异无统计学意义（表3）。
四、其他内镜治疗组患者的止血方法
其他内镜治疗组中，17例患者接受了内镜下药物止血，包括血凝酶、凝血酶冻干粉、纤维蛋白胶等，其中5例患者联合使用肾上腺素；5例患者接受了激光凝固术；4例患者行热凝止血，其中3例联合肾上腺素止血； 5例患者接受了机械止血，其中3例联合肾上腺素止血 (表4)。
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讨论
消化道出血一种常见的临床急症，然而目前大多数的研究集中于消化性溃疡、消化道静脉曲张破裂出血等非肿瘤性因素，尚缺乏消化道肿瘤（原发或转移）本身活动性出血的管理方面的研究。消化道肿瘤出血的管理通常需要多学科团队合作，治疗方案由消化科、介入放射科、肿瘤科以及外科医生共同协商制定，涉及内镜治疗、血管栓塞和外科手术等方法［8］。内镜治疗不仅有较高的止血成功率［10］，还有助于尽快明确诊断。虽然内镜下止血成功后仍有较高的再出血风险，但能为患者接受后续治疗（放疗、化疗或手术治疗等）争取更多宝贵的时间［12］。然而，目前尚没有关于内镜下治疗恶性肿瘤出血的方法选择的共识或指南，因此，治疗决策通常是基于内镜医师个人的专业知识、临床经验和主观偏好［7-8］。
本研究中，两组患者的基线参数、出血特征和肿瘤特征是相似的，男性是女性的3倍，上消化道出血的患者也均明显多于下消化道出血患者。根据2020年全球最新癌症负担数据报告，东亚地区男性食道癌、胃癌和直肠癌的发病率明显高于女性（约2~3倍），结肠癌男性则略高于女性［13］。而由于小肠仍然是内镜止血的盲区，可能是缺少这部分患者，在一定程度上影响了上消化道出血与下消化道出血的比例。
本研究证实消化道恶性肿瘤自发性出血，可发生于食管、胃、十二指肠、小肠、结直肠等消化道各个部位，内镜治疗有较高的止血成功率（90.8%），这与以往的研究结果基本相符［10,14］。韩国国立癌症中心一项纳入113例接受内镜下治疗的胃癌出血患者的研究发现，内镜下止血成功率达92.9%［10］。Shabunin 等［14］报道的结直肠癌出血的止血成功率约为80%。本研究中，96.9%的患者肿瘤出血的Forrest分级为Ib级，而仅3.1%为Ia级。一项关于胃癌出血的研究显示，大多数出血分级也为Forrest Ib级，但这部分患者比例仅占55.7%，考虑可能由于其纳入研究的患者既包括活动性出血（Forrest Ia和Ib），也包括非活动性出血（Forrest IIa和IIb），而本研究仅纳入了活动性出血患者［10］。
本研究发现，相比于单纯使用1∶10 000肾上腺素溶液局部喷洒或黏膜下注射止血，应用纤维蛋白胶、血凝酶、凝血酶冻干粉等药物止血，热凝止血、机械止血或联合止血具有更高的止血成功率。因此，对于单纯使用肾上腺素止血未成功的消化道恶性肿瘤出血，可考虑联合其他止血方法。2019年发布的非静脉曲张上消化道出血诊疗指南［6］中提出，单纯注射肾上腺素疗效欠佳，应与内镜下其他止血方法联合使用，但基于的证据是有关消化性溃疡的研究［15-16］，本研究为消化道恶性肿瘤出血内镜下止血策略的选择提供了证据支持。对于除肾上腺素以外的其他内镜下止血疗法用于消化道恶性肿瘤出血将如何选择，仍需要大量的临床试验验证。
有研究报道，激光凝固术治疗消化道肿瘤出血的止血成功率约为94.5%［17］，但仅降低少部分（38%）患者的输血需求，且并没有提高总生存率［18］。另外，激光凝固术治疗成本高、设备便携性差［19］，目前已很少使用。相比较之下，APC有易于操作、经济安全等优势，但大多数研究集中于APC对于肿瘤消融的作用，专门针对胃肠道肿瘤出血疗效方面的报道较少［20-23］。本研究中，高频电凝和APC等热凝止血疗法的即刻止血疗效难分优劣，与既往消化性溃疡的相关研究相符［24-25］。一项比较肾上腺素联合热探针凝固止血法与肾上腺素联合APC治疗高危消化性溃疡出血疗效的前瞻性随机对照研究发现，两组具有相似的即刻止血成功率（95.9% vs 97.7%）［24］。2015年发表的一项随机对照试验，共纳入76例行高频电凝止血和75例行APC的消化性溃疡出血患者，内镜下止血成功率均为96%［25］。
金属夹的原理是利用机械压迫止血，最常用于消化道肿瘤内镜切除术后出血的预防，而用于治疗肿瘤活动性出血的报道较少。2004年Cheng等［26］报道了2例应用金属夹成功治疗胃间质瘤急性出血。本研究4例患者采用金属夹机械止血，均取得良好的即刻止血效果。
内镜下药物止血简单易行，除本研究所涉及的药物外，还有其他药物也应用于消化道恶性肿瘤出血的内镜治疗。如组织胶和硬化剂能迅速粘合组织和栓塞血管，达到快速止血的目的。最近，有研究将硬化剂和组织胶用于内镜下治疗消化道恶性肿瘤的出血，共纳入26例患者，其中14例注射聚桂醇、12例聚桂醇联合组织胶，总体止血成功率达92.3%［27］。另外，止血粉是一种新兴的内镜止血药物，将其喷洒在肿瘤的出血表面，通过黏附和形成稳定的屏障等机制实现止血的作用。一项前瞻性多中心研究共纳入105例肿瘤相关上消化道出血患者，研究显示，止血粉（TC-325）的即刻止血率达97%，止血成功后30 d内再出血率为15%，治疗后输血需求显著改善，这有助于稳定患者生命体征并为后续治疗肿瘤提供宝贵的时间 ［28］ 。
本研究发现，相比于单纯应用肾上腺素止血，内镜下其他止血方法可能需要更长的内镜操作时间（单纯肾上腺素组和其他内镜治疗组的中位操作时间分别为17.5 min、22 min，P=0.020），但有更好的内镜下止血效果，且并未显著增加医疗成本。因此，本研究认为，操作者可将其他内镜下止血方法作为内镜下喷洒或黏膜下注射肾上腺素溶液止血效果不佳时的补充手段。本研究首次比较消化道恶性肿瘤自发活动性出血采用不同止血方法的即刻止血成功率，为内镜下止血方法的选择提供参考。
内镜治疗保留了消化道的正常生理结构，相比于外科手术通过“切除器官、解剖重建”治疗疾病，内镜下止血更符合“超级微创”的新时代医学发展目标［29-31］。
超声内镜可以显示出血的血管，从而实现精准止血。已有个案报道超声内镜辅助下注射聚桂醇用于治疗难治性胃癌的出血，并且即刻止血成功 ［32］，因此，超声内镜辅助下注射硬化剂、组织胶等药物可能成为未来肿瘤出血治疗的探索方向。
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本研究的局限性：（1）回顾性研究：回顾性收集了近20多年的数据，因此存在部分资料的信息缺失（主要为协变量，缺失值占比＜15%）。若将有缺失信息的患者直接排除，将影响数据统计的结果，故本研究采用了多重插补的方法补充缺失值，最大限度减少统计偏差，提高分析结果的可靠性;（2）单中心研究：本研究虽然尽可能全面地回顾了现存的临床资料，但样本量仍偏少，不同内镜下止血方法的疗效优劣有赖于更大样本量的多中心前瞻性研究进一步验证;（3）未记录和统计每位患者的生存时间。尽管存在以上局限性，该研究仍能够为消化道恶性肿瘤出血的内镜治疗策略提供科学参考。
综上所述，关于消化道恶性肿瘤活动性出血的内镜下治疗，热凝止血、机械止血、组织胶注射止血等方法，或者上述方法联合肾上腺素，优于单纯应用肾上腺素，具有更好的即刻止血成功率，但是未来仍需要更多的临床试验探究内镜下止血方法的最佳选择。
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