多重耐药菌所致腹腔感染的诊治策略
多重耐药菌所致腹腔感染的诊治策略
腹腔感染大多是创伤、手术和胃肠道疾病等因素引起的良性危重疾病，需要外科医师高度关注。病原菌耐药性增加是临床常见问题，多重耐药菌所致的腹腔感染更是临床医生面临的巨大挑战，主要见于医院获得性腹腔感染，其中又以革兰阴性菌最为常见。本文先根据文献总结多重耐药菌的常见类型、早期诊断和危险因素，后从抗感染药物治疗、感染源的控制、复苏与脏器支持以及营养支持治疗四个方面叙述多重耐药菌所致的腹腔感染的治疗策略。提出临床上应在了解多重耐药菌感染的危险因素、合理使用抗感染药物及有效的感染源控制措施的基础上，通过营养支持治疗促进胃肠道功能恢复，防止肠源性感染。同时，适当的脏器功能支持有助于提高多重耐药菌腹腔感染救治的成功率。
腹腔感染（intra-abdominal infection，IAI）是指因腹腔内空腔脏器穿孔或破裂后，感染源侵入腹腔和腹膜后的腹腔感染[1]。其主要治疗措施除感染源控制之外，仍需结合抗感染药物和脏器功能支持等综合治疗方案。腹腔感染的病原微生物多由肠杆菌科、肠球菌属和拟杆菌属等混合致病菌组成[2]。根据感染发生的来源，可将其分为医院获得性腹腔感染和社区获得性腹腔感染。社区获得性腹腔感染常见于阑尾炎、阑尾周围脓肿、创伤所致的胃肠穿孔等疾病，病原菌以厌氧菌和革兰氏阴性菌为主，耐药菌比例极少；医院获得性腹腔感染多为手术后或医疗操作后所致的感染，并可伴有多脏器功能障碍，病原菌以革兰阴性杆菌、肠球菌或条件致病菌为主，更重要的是，耐药菌比例较高[3]。近年来，多重耐药菌所引起的腹腔感染愈加受到重视[4]。
一、多重耐药菌的分类及常见类型
多重耐药菌指对常用的3类或3类以上抗感染药物同时呈现耐药的细菌，多重耐药也包括泛耐药和全耐药[5]。腹腔感染常见的多重耐药菌有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌或肺炎克雷伯杆菌、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌（CRPA）、耐碳青霉烯类肠杆菌科（CRE），及耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）等。
二、多重耐药菌类所致腹腔感染的早期诊断及危险因素
腹腔感染的诊断通过病史、体格检查与实验室检查可基本明确，但对于致病菌的判断需要结合当地细菌的流行病学特征加以判断。对于轻中度社区获得性腹腔感染，通常在有效控制感染源和应用抗生素后能治愈，因此一般不建议行病原微生物培养。鉴于目前国内耐药率较高，对重度社区获得性及医院获得性腹腔感染患者，应常规行病原微生物培养，从而指导抗感染药物的合理应用。若为开放性创面，可直接留取脓液进行细菌培养；针对闭合性腹腔感染，可在超声或CT引导下行穿刺引流，或者行手术引流，以获取脓液标本进行细菌培养[6]。
患者感染多重耐药菌的危险因素很多，主要包括：既往90 d内住院时间>48 h；发病前30 h内有护理机构居住史；发病前30 h内接受过静脉输液、伤口护理或肾脏替代治疗；发病前90 h内接受过数天的广谱抗生素治疗；既往曾有耐药菌定植或感染病史[6,7]。
三、抗感染药物治疗
多重耐药菌所致的腹腔感染主要见于医院获得性腹腔感染，其中又以革兰阴性菌最为常见。因此，本部分介绍主要围绕多重耐药的革兰阴性菌的治疗策略。
（一）产ESBL和AmpC酶多重耐药菌的治疗
临床上通常用碳青霉烯类抗生素治疗由产ESBL或AmpC酶的多重耐药菌所引起的感染，因为它能够不受这些耐药机制影响[8]。有研究报道，使用碳青霉烯类治疗产ESBL多重耐药菌感染的失败率较其他药物（头孢菌素、喹诺酮类）更低，患者病死率更低[9]。但目前全球范围内碳青霉烯类抗生素使用率较高，继而导致碳青霉烯耐药率逐渐升高[10]。因此，亟需寻找其潜在的替代药物或替代方案。
ESBL能被β内酰胺酶抑制剂所抑制。多项研究结果显示，使用β内酰胺-β内酰胺酶抑制剂复合制剂效果不劣于使用碳青霉烯[11,12]。不同β内酰胺-β内酰胺酶抑制剂复合制剂间疗效存在差异，如哌拉西林-他唑巴坦体内和体外活性优于氨苄西林-克拉维酸，但缺乏各酶抑制剂间相关的比较数据。综上所述，β内酰胺-β内酰胺酶抑制剂在药敏证实有效的情况下，可用来治疗产ESBL多重耐药菌引起的感染。
目前，关于使用头孢菌素类抗生素治疗产ESBL菌的临床研究结果尚存争议[13]。一项Meta分析显示，使用头孢吡肟或碳青霉烯治疗产AmpC酶菌株，两者结局无差异[14]。因此，可以使用四代头孢治疗产AmpC酶耐药菌。使用氨基糖苷类，如阿米卡星，治疗产ESBL或AmpC菌株也有较好的效果。
（二）耐碳青霉烯多重耐药菌的治疗
临床上对碳青霉烯类耐药的多重耐药菌的治疗措施极其有限。常见抗感染药物有多黏菌素、替加环素、磷霉素以及氨基糖苷类。
体外实验表明，替加环素对碳青霉烯类耐药的致病菌有较好的效果，是目前临床治疗有效药物之一[15,16]。最近一项荟萃分析比较替加环素和其他抗生素治疗碳青霉烯耐药菌的感染，结果显示，使用替加环素与其他药物相比，两组患者的病死率无差异；亚组分析显示，替加环素联合疗法患者病死率更低[17]。而使用替加环素高剂量时（首次200 mg，100 mg/12 h），临床治愈率更高[18]。因此，可考虑替加环素联合疗法或替加环素高剂量疗法治疗碳青霉烯耐药菌的感染。需要注意的是，铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药，在治疗此类多重耐药菌感染时需格外留意。
多黏菌素是一种抗菌性多肽，通常被认为是治疗多重耐药菌的最后一道防线。目前，临床上使用的药物包括多黏菌素B和多黏菌素E。但随着其临床使用率的增加，耐药率也在逐渐增加，世界各地已先后爆发多黏菌素耐药事件[19]。多黏菌素耐药将显著增加患者病死率，使用多黏菌素已被证实为多黏菌素耐药的高危因素[20]。因此，多黏菌素联合疗法将是一个更好的选择，但应用时需考虑其肾毒性。
体外实验表明，相较于其他类碳青霉烯药物，厄他培南与碳青霉烯酶亲和力更好，厄他培南和美罗培南联合疗法具有协同作用[21,22]。最近一项研究显示，碳青霉烯双联治疗组患者病死率更低[23]。同时体外实验也证实，亚胺培南、美罗培南联合氨基糖苷类或喹诺酮药物时，都存在部分协同效应，而联合替加环素时，不存在协同效应[24]。因此，可选择联合碳青霉烯的双联疗法治疗耐碳青霉烯多重耐药菌。
（三）其他药物
其他可选药物还包括氨基糖苷类及磷霉素类等，但具体情况要视药敏结果而定。耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌对氨基糖苷类抗生素敏感性不稳定，对庆大霉素、阿米卡星敏感但对妥布霉素耐药严重。磷霉素治疗肠杆菌感染效果有限，联合碳青霉烯具有一定的协同作用。
（四）抗感染疗程
抗感染疗程一般在清除感染灶后继续使用抗生素4 d左右后停用，未能充分清除的感染灶，则需使用抗生素5~7 d。如仍无效，应尽早重新评估感染源并重新行感染源控制措施。对于腹腔感染继发菌血症的患者，抗感染疗程应为7 d[6]。
四、感染源的控制
感染源控制是指引流感染体液、清除坏死组织和控制感染并恢复胃肠道解剖结构及功能。不充分的感染控制措施已被证明与不良预后相关[25,26]。因此，对多重耐药菌所致腹腔感染，不应只考虑到抗感染药物的使用，也应积极考虑感染源控制措施。
既往有研究显示，早期行感染源控制措施，患者预后更好[27]。2017年美国外科感染学会（Surgical Infection Society，SIS）腹腔感染指南建议，应在诊断腹腔感染后的24 h内行感染源控制措施[6]。手术等其他侵袭性操作会增加感染患者的应激状态，建议选择侵袭性最小的操作，但如果感染源控制不彻底，也会增加患者不良预后风险。因此，要仔细评估患者状态，从而选择合适的操作方式。
经皮脓肿穿刺引流是目前国内外较为推荐的治疗腹腔感染的微创手段。在B超、尤其是CT的引导下，经皮脓肿穿刺引流更为准确。尽管现有的脓腔穿刺引流管种类繁多.但都存在着导管细、引流不畅的问题，不利于术后的持续冲洗引流。因此，在B超或CT的导引下，通过腹腔穿刺器放置双套管行脓腔持续冲洗引流，克服了细管引流不畅的问题。对于一次开腹引流不能满足清创需要或合并腹腔间隙综合征的严重腹腔感染患者，还可采用腹腔开放疗法。腹腔开放后腹内压下降、组织灌注压升高，明显改善呼吸功能与肾脏功能。
五、复苏与脏器支持
多重耐药菌所致的腹腔感染常合并脓毒症。严重腹腔感染复苏的失败是腹腔感染合并脓毒症患者死因之一。早期有效的复苏与脏器功能支持是腹腔感染得以继续救治的前提。早期目标导向治疗（EGDT）是既往脓毒症指南推荐的复苏策略，这个"目标"是指中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）、混合静脉血氧饱和度（ScVO2）和每小时尿量。但发表在新英格兰医学杂志的一项RCT研究，并没有显示EGDT能显著降低患者病死率[28]。因此，2017年美国重症医学会和欧洲重症医学会脓毒症治疗指南强调，需要全面综合评估血流动力学和容量反应性，而不是仅依靠EGDT[29]。新版指南还提出，在早期集束化治疗中将6 h缩短至3 h，即在最初3 h内使用30 ml/kg晶体复苏。有研究证实，严格执行3 h方案能显著降低脓毒症病死率，缩短平均住院时间，且能节约医疗成本[30]。去甲肾上腺素可有效提升血压，改善组织灌注，增加有效循环血量，是治疗多重耐药菌所致腹腔感染合并脓毒症休克时首选的血管活性药物。对于常规治疗困难的感染性休克可静脉使用氢化可的松，但建议在不需要升压药情况下，应逐渐减量。液体复苏的液体量并没有明确规定，指南指出，全面的评估应包括体格检查、生理指标的评价及可获得的有创或无创性检测参数。
多重耐药菌所致腹腔感染如果控制不佳，感染源细菌与内毒素不断入血，脏器功能将不断恶化。及时控制感染，脏器功能则可迅速改善。常见的腹腔感染所致的脏器功能障碍包括呼吸功能、肾功能和肝脏功能障碍。对于腹腔感染合并呼吸功能障碍，应采取小潮气量高频的通气方法，可减少机械通气所合并的急性肺损伤[29]。血液滤过在脓毒症患者的应用仍有争议。2017版脓毒症指南不提倡单纯使用连续肾脏替代疗法（CRRT）清除炎症介质治疗脓毒症患者，同时不建议在出现急性肾损伤（肌酐升高或少尿）但无其他透析指征中使用CRRT。但对于合并肾脏功能障碍的患者，还应及时使用CRRT或间歇性RRT治疗，同时还应注意避免这些肾脏替代方法带来的低体温、凝血功能障碍和导管相关感染等问题[29]。腹腔感染患者的救治往往止于肝功能衰竭。导致肝功能衰竭的最主要原因是腹腔内毒素大量被吸收，尤其是革兰阴性杆菌内毒素经门静脉吸收对肝脏的损害尤为明显。目前，尚缺乏早期诊断肝脏损害的有效预警与干预指标。对持续升高的胆红素，可采用分子吸附与再循环系统、或胆红素吸附与血浆置换的方法，可暂时缓解胆红素等毒素对机体的损害，以赢得病因处理的机会。但临床上仍需要一个可长期有效替代肝脏功能的方法。
六、营养支持治疗
腹腔感染一方面可导致胃肠道缺血-再灌注损伤加重多种胃肠道功能障碍，包括营养物质的转运、肠道蠕动、消化液的分泌以及肠黏膜屏障功能等障碍，导致喂养不足；另一方面，腹腔感染也会引起机体代谢紊乱，即分解代谢大于合成代谢，加上营养底物的应用障碍，引起机体负氮平衡，导致低蛋白血症以及免疫功能紊乱。此外，肠道经过"一次打击"后，再因禁食等其他应激因素的影响，进而造成肠上皮细胞损伤，肠黏膜屏障受损，细菌易位，引起全身炎症反应，即"二次打击"，最终加重不良预后[31]。随着营养支持治疗研究的深入，有研究结果显示，营养支持治疗除能提供营养底物、改善机体代谢和纠正负氮平衡外，还有利于组织修复、器官维护以及改善免疫调控作用[32,33]。因此，营养支持治疗在多重耐药菌所致腹腔感染患者的治疗过程中扮演着十分重要的角色。
多重耐药菌所致的腹腔感染营养支持治疗原则是尽量和尽早实施肠内营养，改善患者肠黏膜屏障功能，减少细菌易位。对于喂养不耐受的患者可以通过放置鼻肠营养管方法行幽门后喂养。腹腔感染患者多同时存在消化与吸收功能障碍的问题，这与缺血、缺氧所致的肝、胆、胰腺外分泌功能不足和胃液、胰液、胆汁的丢失有关。因此，腹腔感染患者在实施肠内营养的早期，应选择预消化的肠内营养液，促进吸收。
七、结语
腹腔感染大多是创伤、手术和胃肠道疾病等因素引起的良性危重疾病，需要外科医师高度关注。随着广谱抗生素的使用，多重耐药病原菌广泛流行，对治疗造成极大的难度。掌握多重耐药菌感染的危险因素、规范抗感染药物的使用，避免耐药菌的产生、重视外科感染源控制措施、加强营养与脏器支持治疗，以改善腹腔感染患者的生存率，是外科医师重要的努力方向。
引用: 刘海燕, 周郑. 多重耐药菌所致腹腔感染的诊治策略 [J] . 中华胃肠外科杂志,2018,21 (12): 1351-1355.
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