隐源性、继发性及急性纤维素性机化性肺炎的临床、影像及预后比较
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机化性肺炎(organizing pneumonia，OP)是间质性肺炎的一种。1835年Reynaud首次对其组织病理学改变进行了描述，2002年ATS/ERS建议将特发性机化性肺炎命名为隐源性机化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia，COP)，并且按发病率高低将COP排在特发性间质性肺炎第3位，属于特发性间质性肺炎中相对多见的[1]。与其他疾病相关的机化性肺炎则称为继发性机化性肺炎(secondary organizing pneumonia，SOP)或者某疾病相关的机化性肺炎[1]，SOP可继发于感染、结缔组织疾病、恶性肿瘤、药物、放疗、器官移植等。近年来，随着病理活检率的增加，确诊的OP病例逐年增多，其在临床上并不少见，而且使用皮质类固醇治疗后可以获得快速的临床及影像学改善。急性纤维素性机化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP)是间质性肺炎的一种罕见病理学类型，可以是特发性或继发性[2]。Beasley等[3]在2002年首次描述了这种组织病理学改变，而后相关病例报道逐渐增多。三者的临床表现、实验室检查以及影像学检查有很多相似之处，临床上容易混淆，但它们的治疗和预后差别很大。因此，临床医师充分理解其临床特征、影像学特点、治疗及预后的差异，并且开展相应的临床研究非常重要。
1 临床特征
1.1 流行病学
OP的具体发病率目前尚不清楚，唯一关于OP发病率进行全国范围内流行病学调查的是Gudmundsson等[4]对冰岛的OP患者进行的调查，结果显示OP平均年发病率为1.97/10 000，COP为1.10/10 000，SOP为0.87/10 000，SOP发病率低于COP，但是有可能随着疾病检测手段的进步，一部分COP会被证明是继发于某种疾病的SOP。
截至2018年，AFOP全球文献报道不足160例，尚无对其发病率的研究[5]。但AFOP概念提出后，国内外病理工作者发现在临床病理检验中，AFOP的病理形态常见，病例报道也逐年增多[2]。
三者各年龄段均可发病，主要集中于50～60岁，男女发病率差异无统计学意义[6,7]。
1.2 病因与发病机制
COP无明确病因。SOP常见的病因有感染、恶性肿瘤、结缔组织疾病、药物和放疗等。不同研究显示的各种病因占比不同。Ylmaz等[8]对65例SOP分析结果显示感染占比最高，为41.5%，恶性肿瘤占21.5%，药物占15.3%。Baha等[9]对19例SOP研究显示占比最高的为结缔组织疾病，其次为恶性肿瘤、感染。这些占比差异可能是由于统计学偏倚等原因引起的。AFOP可分为特发性和继发性，文献报道的继发性AFOP病因有感染、结缔组织疾病、药物相关、血液系统恶性肿瘤、职业暴露、器官移植等[10,11]。有研究表明，目前报道最多的与AFOP相关疾病是结缔组织疾病。所以，SOP和AFOP的病因均包括感染、结缔组织疾病、药物相关、恶性肿瘤等，SOP占比最高的病因为感染或结缔组织疾病，AFOP占比最高的病因为结缔组织疾病。
COP与SOP发病机制一致，均为肺泡上皮细胞损伤后位于间质的成纤维细胞迁移至肺泡腔、肺泡管内逐渐形成疏松的胶原样结缔组织增生，形成Masson小体，可伴或不伴终末和呼吸性细支气管结缔组织肉芽栓的形成[12,13,14]。AFOP发病机制尚不清楚，但根据其病理学表现推断其可能和弥漫性肺泡损伤中透明膜形成机制类似，肺泡损伤后毛细血管内纤维蛋白渗入肺泡腔，通气过程中水分减少，纤维素样物质从而沉积于肺泡腔内，因此AFOP可能和肺泡壁毛细血管的损伤及出血有关[2]。
1.3 临床表现
大部分研究显示，COP与SOP的临床表现差异无统计学意义，亚急性起病，表现为咳嗽、呼吸困难、发热、乏力等[8,9,15]。少部分研究结果显示二者的临床表现有一定区别，乏力症状更常见于COP患者，发热和湿啰音更常见于SOP患者。AFOP临床主要表现为咳嗽、发热、呼吸困难和全身症状等。根据起病方式分为急性爆发型AFOP和亚急性AFOP[16]，前者迅速发展为呼吸衰竭和多脏器功能衰竭，多需要机械通气，后者临床表现与COP类似，极少需要机械通气。Akhtar和Ul Abideen[17]的研究显示，呼吸困难为AFOP最常见的症状，伴随有咳嗽、发热等。
上述研究结果表明COP、SOP与AFOP的临床表现并无特异性，但SOP和继发性AFOP会伴随有其原发疾病的临床表现，比如结缔组织疾病相关机化性肺炎(connective tissue disease associated organizing pneumonia，CTD-OP)可能会伴随关节痛、血管炎等表现，因此详细的病史采集和体格检查尤为重要。OP多为亚急性起病，当急性起病时应考虑将AFOP作为一种鉴别诊断。
1.4 实验室和其他检查
COP与SOP的支气管肺泡灌洗液和实验室检查大部分研究显示无明显差异，可有白细胞总数升高、淋巴细胞增多、中性粒细胞增多、ESR加快和C反应蛋白升高等炎症的表现[18]。目前尚无研究表明SOP与COP的肺功能检测有差别。特发性AFOP的实验室检查等的结果类似于COP[6]。但是SOP和继发性AFOP由于病因高度异质性，实验室检查变异很大。感染、结缔组织疾病、肿瘤等均可引起血沉加快和C反应蛋白升高[9]，但其分别有自己独特的实验室检查结果，感染患者支气管肺泡灌洗液病原学培养可呈阳性，结缔组织疾病患者的自身抗体阳性率较高，肿瘤患者的肿瘤标志物阳性率较其他疾病高[18]，应根据具体病史选择相应的检查以找到原发疾病。
2 影像学改变
2.1 COP、SOP、AFOP影像表现
COP的高分辨率CT表现呈多样性，主要有以下几种表现。最典型的影像表现为斑片状肺泡实变影，通常为双侧，主要靠近胸膜分布或沿支气管周围分布(图1)。第二种为局灶性：单发的病灶，通常位于上叶，可能是空洞性的，可无临床症状。第三种为浸润性阴影型：肺间质的浸润影，起初多为胸膜下的网状影，后期出现蜂窝肺，此型易与NSIP混淆[20]。李惠萍等[21]通过对25例COP患者影像学分析，将其影像学特点总结为"五多一少"。多态性：病灶呈斑片状、实变状、团块状、条索状等各种形态，1例患者可兼具2种以上病变形态；多发性：多数患者表现为两肺多发性病灶；多变性：病灶有游走性和此起彼伏的特点，抗感染治疗无效；多容易复发；多双肺受累；蜂窝肺少见。
Drakopanagiotakis等[22]的研究结果显示COP和SOP的影像表现无明显区别，但也有研究表明二者的影像表现存在差异。Ylmaz等[8]的研究结果显示SOP患者局灶性病变更多，COP典型影像表现更多。Cho等[23]的研究显示CTD-OP肺部浸润范围大于COP。Vasu等[24]的研究表明胸腔积液更常见于SOP(SOP 60%，OP 0%)。Baha等[9]的研究显示SOP患者病变更多分布在肺部中央及中肺野。Torrealba等[25]表示"铺路石征"更多见于SOP患者。上述各项研究结果出现差异的原因可能是SOP的病因具有多样性，不同病因引起的SOP的影像表现是有差异的。
AFOP影像表现具有多样性，并无特异性诊断价值。Beasley等[3]及Kim等[26]总结出AFOP常见的影像表现为累及双肺的弥漫斑片状实变阴影，双侧肺底多见(图2A，图2B，图2C)。此外有报道其病变可只累及单侧及上肺部，也可表现为单侧结节状实变阴影[26]。
虽然AFOP影像表现具有多样性，有时很难与COP、SOP区分，但当肺部病变主要分布在双侧肺底部时应考虑AFOP作为鉴别诊断，当影像学改变主要分布在双肺的靠近胸膜的位置及支气管周围时应考虑COP作为鉴别诊断，而当伴随有胸腔积液改变，病变分布于肺部中央及中肺野以及出现"铺路石征"时应考虑继发性改变。
2.2 COP、SOP、AFOP的影像表现与组织病理学联系
尽管造成肺部损伤的因素具有多样性，但是肺对这些损伤的反应却是类似的，含大量蛋白质的液体渗出到肺泡腔中；成纤维细胞从间质迁移到肺泡腔，一部分分化为肌成纤维细胞；形成机化的成纤维细胞组织。机化是肺对于损伤的一种普遍反应，大多数情况下机化组织会被逐渐吸收，但是当损伤因素持续存在，肺泡上皮基底膜以及肺毛细血管基底膜的完整性遭到破坏时，损伤的肺组织则会进一步纤维化。组织病理学及影像表现则取决于肺部损伤的程度以及后续的修复。
COP和SOP是肺组织对于损伤的非特异性反应。根据刘鸿瑞和冯瑞娥[27]的观点，COP的病理特点具备OP的典型病理特点，且无明显间质纤维化，无肉芽肿，缺乏中性粒细胞或脓肿，无坏死，缺乏透明膜，无明显嗜酸粒细胞浸润，无血管炎改变。COP与SOP在病理上有一定的差异。COP相对单纯，病变存在于气腔中，性质单一。SOP容易出现其他病理改变。SOP(过敏性肺炎、风湿免疫病等)较COP间质炎症细胞浸润更显著一些。当然这与病理取材部位和时间、之前是否使用激素治疗是有关的。而一旦主要病理表现为OP，同时又有肉芽肿或坏死，则首先考虑为SOP，需要寻找病因(图3)。大多数OP尤其是COP的肺部损伤是轻度的，会自我修复，其影像表现大多数为经典型OP，即斑片状肺泡实变影，通常为双侧，主要靠近胸膜周边或支气管周围分布。但严重的损伤会导致肺组织持续破坏并出现间质纤维化，出现纤维化的OP在CT上表现为支气管周围的磨玻璃样变、小叶周围增厚、牵拉性支气管扩张和网格状改变，这些改变在肺部实变吸收后更加明显[28]。
3 治疗
3.1 COP和SOP的治疗方案
OP的治疗目前尚无统一的规范。COP的治疗以糖皮质激素为主，SOP的治疗一方面需要使用激素，另一方面是对病因治疗[9]。糖皮质激素为OP的主要治疗药物，在难治性病例中偶尔添加免疫抑制剂(硫唑嘌呤、环磷酰胺或环孢素)。Epler[29]提出了一种激素治疗方案，泼尼松1 mg·kg-1·d-1，持续1～3个月；减量到40 mg/d，持续3个月；然后减量到10～20 mg/d，持续1年。Lazor等[30]提出了一种新的治疗方案：泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1，持续4周；0.5 mg·kg-1·d-1，持续4周；20 mg/d，持续4周；10 mg/d，持续6周；5 mg/d，持续6周。后一种方案患者的激素累积量更少，而复发率和死亡率并无升高。对于糖皮质激素抵抗的患者，有报道可以使用大环内酯类进行治疗[31]。
激素治疗方案的具体剂量和持续时间在临床上需根据患者自身情况进行个体化分析，比如对体弱的老年人激素应适当减量。
3.2 AFOP的治疗方案
AFOP的治疗尚无统一方案，已报道的治疗药物有糖皮质激素、抗生素和免疫抑制剂(霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰胺)，在急性爆发性的病例中需要机械通气甚至肺移植[32]。糖皮质激素是最常用、最有效的疗法。Akhtar和Ul Abideen[17]推荐起初5 d使用甲强龙60 mg/6～8 h静滴，后逐渐减量，维持剂量为40 mg/d，维持3个月。具体治疗时长需根据患者的基础疾病等决定。AFOP也要同时控制原发疾病及诱发因素。
三者均需要糖皮质激素进行治疗，但剂量差异很大。SOP和继发性AFOP除了需要使用糖皮质激素外，还需要进行原发病的治疗或者诱发因素的去除。与OP相比，AFOP常需要糖皮质激素冲击治疗，在急性爆发型病例中需要机械通气甚至肺移植。
4 复发及预后
COP和SOP对于皮质类固醇反应良好，但是在激素减量或停药后复发很常见。OP的复发率为13%～58%，其复发率在COP和SOP中无明显区别。其复发的次数与病因以及治疗的时间长短有关[20]。AFOP在糖皮质激素减量过程中也可能复发或恶化，恢复高剂量时仍有效[33]。
由于OP的高复发率，对于其复发的预测是很有必要的。对于预测出有高复发率倾向的患者，需要适当延长激素的使用时间，激素减量要更加缓慢。关于OP复发的预测指标有大量研究，预测指标涉及到各个方面。在临床特点方面，有研究表明高龄、吸烟患者的复发率更高。董馨等[34]及Cho等[23]的研究均表明结缔组织疾病为OP复发的正相关因素。董馨等[34]的研究表明CTD-OP可能是结缔组织疾病的首发表现，以OP首发、以结缔组织疾病首发、两者同时起病的现象均有发生，63%的患者以OP为首发表现，其中4例患者1～2年后才出现典型结缔组织疾病表现。以OP为首发的CTD-OP患者，其后期确诊结缔组织疾病的病程在数月至数年不等。在实验室检查、支气管肺泡灌洗液以及肺功能检查方面，肺表面活性物质结合蛋白-D的血浆浓度、涎液化糖链抗原的血浆浓度、支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量、血浆蛋白缺乏程度、低氧血症严重程度、胆汁淤积与复发率成正比。FVC、第1秒用力呼气容积以及氧合指数与复发率成反比。在组织病理学方面，肺泡内大量纤维蛋白沉积、典型OP病理区域CD68阴性细胞数量多、血管内皮生长因子阴性、Ⅳ型胶原含量少、Ⅲ型胶原含量多，则复发的可能性高。在影像学方面，研究表明病变累及双侧、累及3个肺部区域(上中下)、牵拉性支气管扩张、肺实变占肺实质>10%、肺结构扭曲预示着较高的复发率[23,35,36,37,38]。从上述指标中可以看出代表OP严重程度的指标与复发率呈正相关。因此可以得出，OP的严重程度与复发率相关，OP越严重，复发率越高。预后方面，许多研究表明SOP患者预后比COP差，病死率较高。曹敏等[39]对17例OP患者进行研究，结果显示继发于多发性肌炎的OP临床表现重且预后差。总体来说，SOP的预后较COP差。亚急性AFOP大多数激素治疗效果好，预后尚可。Hara等[40]对2例亚急性AFOP研究发现肺部血红素氧合酶1过度表达是预后良好的预测因子。急性爆发性AFOP患者病情进展迅速且危重，早期即可出现呼吸衰竭并迅速发展至死亡，需要糖皮质激素联合机械通气等治疗。在Beasley等[3]的研究中，临床上确诊AFOP的患者病死率高达50%，需要机械通气的患者病死率为100%，目前尚无对其高死亡率原因的相关研究。
总体来看，三者在激素减量或停用激素后均可能复发，大多数研究中COP和SOP的复发率相似，目前尚无关于AFOP复发率的研究。COP的预后总体来说好于SOP，AFOP的预后则比COP和SOP差很多。
虽然COP、SOP、AFOP的临床表现和影像表现并不具有特异性，在临床上不容易辨别，但大量研究表明其还是有各自的特点的。3种疾病的相关对比见表1，急性起病时应考虑AFOP的诊断，当肺部病变主要分布在双侧肺底部时应考虑AFOP作为鉴别诊断，当影像学改变主要分布在双肺的外周及支气管周围时应考虑OP作为鉴别诊断，而当伴随有胸腔积液改变时应考虑继发性改变。三者均可发生复发，但AFOP的预后比OP要差很多，死亡率远高于后者，掌握3种疾病各自的特点可以及早准确地做出诊断，对患者预后十分重要。