以肝损害为主要表现的肉芽肿性疾病
以肝损害为主要表现的肉芽肿性疾病
肉芽肿是上皮样巨噬细胞聚集形成的局灶性慢性炎症[1,2,3]。肉芽肿在肝活组织检查中的检出率为2%~15%[4,5]。肉芽肿的主要形成机制是：机体对各种外源性和/或内源性抗原慢性刺激反应[2]，免疫细胞（CD4+辅助性T淋巴细胞、巨噬细胞等）与成纤维细胞等相互作用形成肉芽肿改变[3]。肝肉芽肿性疾病的病因分类较多、异质性强、诊断难度大，现对以肝损害为主要表现的肉芽肿性疾病进行综述，供临床及病理医生参考。
一、肝脏肉芽肿的常见病因
肝肉芽肿病因多种多样，常见病因包括感染与非感染性疾病[1,6]，感染多为细菌、病毒、寄生虫、真菌等，非感染因素包括免疫损伤、异物反应、药物、肿瘤等。有13%至36%的患者经临床、病理及实验室检查后仍无法寻找到病因[4,6]。肝肉芽肿性疾病的流行病学因地区、年代变迁而不同[2]。全世界大多数病例可归因于分枝杆菌感染，并主要发生在发展中国家；在西方国家中，其病因以非感染性自身免疫性肝脏疾病为主，而地中海盆地及中东等地区报道的病例以感染性原因为主[7]。一项单中心回顾性研究纳入240例行肝活组织检查的成年肝肉芽肿性疾病患者[7]，感染性占57.0%，其中以结核（35.8%）最常见，也包含慢性丙型肝炎、血吸虫、隐球菌、贝氏柯克斯体（Q热）和其他寄生虫感染；非感染性疾病中病因以自身免疫性疾病为主，包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝炎-PBC重叠综合征、结节病等；也包含肝淋巴瘤、药物性肝损害和肝转移瘤。1998年1月至2006年6月和2006年7月至2014年12月肝活组织检查者肉芽肿检出率（2.8%比2.3%）无差别，但感染性病因由61.9%降至35.5%，非感染性病因由25.8%升至51.6%[7]。
二、肝脏肉芽肿性疾病的病理特征及鉴别诊断
1．肝脏肉芽肿的形态学特征：
肝脏肉芽肿的病理形态有助于判断其病因（表1）。总体来说，泡沫样组织细胞聚集通常为感染性原因；非坏死性上皮样肉芽肿可见于感染性或非感染性疾病，而伴坏死的上皮样肉芽肿则多见于感染性疾病；纤维环状肉芽肿由上皮样吞噬细胞组成，中心脂质液泡被纤维蛋白和上皮样吞噬细胞包围；肉芽肿性炎症合并化脓时提示感染，有中心微脓肿的肉芽肿为中心脓肿被上皮样或泡沫样组织细胞包绕，可见于真菌、放线菌、诺卡菌等的感染；脂肪肉芽肿为吞噬细胞等炎细胞包围脂滴，可伴有纤维增生，并通常见于肝脏中央静脉周围[8]或可见于门静脉；微肉芽肿为小叶内3至7个组织细胞及其他炎细胞积聚，如淋巴细胞，也可有嗜酸小体等肝细胞凋亡表现。
2．肝脏肉芽肿的空间分布特征:
肝肉芽肿可存在于汇管区、小叶或同时存在于两个部位。肉芽肿可在中央静脉周围或汇管区胆管、动静脉周围，也可随机分布在肝脏内。肉芽肿可成簇分布，可紧凑或松散。肉芽肿分布位置可提示相关疾病，见表2[9]。
3．常见肉芽肿性肝病的病理特征:
临床中常见的肉芽肿性肝病包括结节病、肝结核、药物反应、PBC、血吸虫肝病、脂肪肉芽肿等，其病理特征见表3[10]。
三、肝脏肉芽肿性疾病的临床－病理联系
肝肉芽肿性疾病的临床表现多样。患者可无症状，或仅有乏力、腹部不适等症，也可出现肝功能试验异常、肝脏占位、门静脉高压等表现。病理对于鉴别肉芽肿病变的病因的作用包括[9]：（1）显微镜直接看到病因；在HE染色中可观察到病毒包涵体、原生动物、蠕虫、虫卵和异物等，特殊染色可辅助诊断。（2）已知病因或诊断，病理见特征性肉芽肿可支持临床诊断。（3）提示病因，根据组织学特征提示应排除的相关病因；（4）原因未知，组织学上肉芽肿但无进一步线索，需综合所有临床数据分析。
1．感染性疾病肝肉芽肿：
（1）细菌感染所致肝肉芽肿：细菌感染多有发热、腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶及γ-谷氨酰转移酶升高，不同病原体可能出现相应临床特征等。结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟胞内分枝杆菌复合体等感染均可导致肉芽肿[6,11]。肺外结核累及肝脏时，病理上见干酪样坏死及多核巨细胞性上皮样肉芽肿。结核样型麻风表现为散在多核巨细胞性非坏死性上皮样肉芽肿，而瘤型麻风表现为簇状泡沫样巨噬细胞肉芽肿。分枝杆菌复合体感染在免疫抑制者可导致泡沫样巨噬细胞肉芽肿，而在免疫功能正常者表现上皮样肉芽肿。Tropheryma whipplei菌感染所致Whipple病，可表现上皮样非坏死性肉芽肿。猫抓病表现肝脏多发病灶，呈特征性带状肉芽肿。布鲁氏杆菌病累及肝脏可导致非坏死性非干酪样上皮样肉芽肿，有时混有淋巴细胞和多核巨细胞[12]。贝氏柯克斯体引起Q热表现纤维环状肉芽肿。土拉弗朗西斯菌引起的兔热病化脓性微脓肿及肉芽肿表现随时间会显著[13]。
（2）真菌感染所致肝肉芽肿：真菌感染多见于免疫缺陷者，可有腹痛、肝大、转氨酶及胆红素升高。HE染色有时可见真菌，特殊染色如六胺银染色有助于诊断。念珠菌性肝炎表现为化脓性的特征性肉芽肿，有类似猫抓病的栅栏状细胞及淋巴细胞，肉芽肿大小不一，中央有干酪样坏死、多核巨细胞等。隐球菌感染，在免疫正常者表现化脓性及坏死性混杂的肉芽肿性炎，在免疫抑制时则无炎细胞反应或单纯肉芽肿性炎。
（3）寄生虫感染所致肝肉芽肿：肝脏常见感染寄生虫为血吸虫，其虫卵堵塞门静脉系统可引起门静脉高压、静脉曲张出血，在组织、尿液、粪便检查可见寄生虫。在病理上可见肉芽肿伴汇管区纤维化[14]。
（4）病毒感染所致肝肉芽肿：病毒感染引起肉芽肿相对少见。EB病毒感染可有小簇状肝巨噬细胞及散在非干酪样坏死性肉芽肿或纤维环状肉芽肿；巨细胞病毒感染引起纤维环状肉芽肿及上皮样肉芽肿；慢性乙型肝炎及HCV感染可有上皮样肉芽肿。部分肉芽肿的研究在发现HCV之前，故HCV的发现可解释部分早期研究中特发性肉芽肿的原因[2]。
2．非感染性疾病所致肝肉芽肿：
（1）PBC：PBC是以慢性非化脓性破坏性胆管炎的旺炽性胆管损伤为特征的胆汁淤积疾病。病理表现淋巴细胞聚集，胆管基底膜破裂，上皮样肉芽肿围绕汇管区受损胆管；典型病理改变在PBC早期（1期及2期）更为常见，随着疾病进展肉芽肿出现频率会逐步减少，CD11c免疫组织化学可提高肉芽肿的检出率[15]。
（2）结节病：为多系统疾病，可累及肺、淋巴结和肝脏[16,17,18]。50%~70%的结节病可出现肝脏肉芽肿，但只有20%~40%有肝功能异常，小于20%出现明显临床症状[1]。病理见聚集的上皮样组织细胞和多核巨细胞组成的肉芽肿，肉芽肿分布在汇管区及肝实质内。结节病肉芽肿有类似PBC、原发性硬化性胆管炎的改变，但结节病肉芽肿通常较大，数量较多，界限清楚，常伴有多核巨细胞[19]。
（3）药物性肝损害：部分药物性肝损害可出现肉芽肿，如抗生素、非甾体抗炎药、抗风湿、抗结核和抗癫痫药物等。通常肉芽肿较小，出现在肝小叶内，常伴有汇管区和小叶炎症浸润、可伴嗜酸性粒细胞，肉芽肿伴坏死情况罕见。药物也可引起纤维环状肉芽肿。了解有关药物引起的肉芽肿可辅助诊疗，如免疫检查点抑制剂在治疗晚期肺癌时引起肝脏肉芽肿易被误判为转移灶，导致不必要的治疗终止和错误启动二线治疗[20]。
（4）其他非感染性疾病：肿瘤如肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肝细胞腺瘤、转移性肿瘤，静脉用药所致的滑石粉相关异物反应，结节性多动脉炎等血管病变，特发性嗜酸细胞肠炎，克罗恩病等慢性胃肠道病变[21]，普通变异型免疫缺陷病均可引起肝肉芽肿。
四、总结和展望
肝肉芽肿性疾病的病因已由感染性为主转变为非感染性疾病为主，肉芽肿在肝组织中分布位置、病理学形态可提示其病因，有助于临床医生综合其他临床资料做出最后诊断。随着对肉芽肿性疾病发病机制的理解不断深入、诊断技术的不断进步，对本类肝脏疾病的诊断和病因鉴别也会愈加准确。
引用：刘红丽,熊清芳,杨永峰.以肝损害为主要表现的肉芽肿性疾病[J].中华肝脏病杂志, 2023, 31(9): 897-900.
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