生物制剂在系统性红斑狼疮中应用的中国专家共识 2024版
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系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种累及多器官多系统的自身免疫病，多见于育龄期女性，发病机制复杂，在遗传、环境等多因素影响下，免疫系统异常激活导致体内产生大量自身抗体，形成免疫复合物沉积、激活补体并诱发炎症反应，造成不可逆的器官损伤。我国SLE疾病负担居世界第一，患者总人数约100万，每年新增确诊患者约12.6万 [ 1 ]。
SLE的传统治疗以泛靶点抗炎和免疫抑制药物为主，包括抗疟药、糖皮质激素（以下简称激素）和免疫抑制剂，这些药物单独或联合使用一直是SLE的常规治疗（standard of care，SoC）。近年来SLE诊治水平不断提高，我国患者5年生存率已达94%，然而标化死亡率仍显著高于普通人群，临床存在疾病缓解率低、复发率高、药物不良反应导致器官损伤等诸多问题，给患者个人和社会带来严重负担。此外，SLE患者，尤其是年轻女性患者，对外貌、生育和生活质量也有更高需求，为疾病的长期规范化管理提出了新的挑战。
生物制剂为SLE治疗提供了新手段。贝利尤单抗（belimumab）2011年获美国FDA批准上市，成为50年来首个获批治疗SLE的生物制剂；2019年在我国获批，随后适应证扩大至儿童SLE和成人狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）。泰它西普（telitacicept）由我国自主研发生产，2021年基于Ⅱ期临床试验数据在我国附条件获批上市，目前Ⅲ期临床试验数据已初步披露，2023年11月22日正式获得国家药品监督管理局同意，由附条件批准转为完全批准。利妥昔单抗（rituximab）最早获批用于治疗淋巴瘤，其针对SLE和LN治疗的两项临床试验未达主要终点，因此没有获得SLE适应证，然而临床实践中观察到其有效性，目前在某些临床表型的SLE患者中仍使用。以上3种生物制剂的作用机制、适应证等信息详见 表1 。
随着越来越多生物制剂获批用于SLE治疗，如何合理、有效且安全地用药成为临床上亟待解决的问题。由于生物制剂在我国上市时间短，临床医师对其认知尚不充分。本共识主要聚焦国内临床已应用的3种生物制剂，即贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔单抗，基于临床证据，结合SLE诊疗指南以及我国临床专家的实践经验，对生物制剂的适用人群、使用时机、疗效评估、安全用药等关键问题提出推荐意见，为临床医师提供参考，推动生物制剂在临床中的规范合理应用。
1 共识制定方法
本共识由中国初级卫生保健基金会风湿免疫学专委会SLE专家委员会牵头，联合中华医学会风湿病学分会，邀请来自全国20个省市及自治区，共34名风湿免疫科专家和1名肾内风湿科专家共同制定，以确保共识推荐意见的权威性和代表性。
2 临床应用问题
2.1 生物制剂治疗SLE的原则和目标
推荐意见1：生物制剂治疗SLE以尽早实现疾病缓解（DORIS）或狼疮低疾病活动状态（LLDAS）为目标，同时减少复发，最大程度降低药物不良反应，从而减少器官损伤累积，降低病死率，提高患者生活质量（1C）。使用生物制剂时应综合考虑患者的病情和需求、获益与风险，医患充分沟通、共同决策（1A）（LoA：9.63±1.67）。
SLE作为慢性疾病，需要长期规范的管理。生物制剂的应用是为了更好地贯彻和实现SLE治疗的总体原则和目标。为改善长期预后，SLE治疗应以最大程度延缓疾病进展、降低器官损害为核心原则：短期力求控制疾病活动、改善症状，实现缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期力求减少复发，最大程度降低药物不良反应，预防器官损伤累积，降低病死率，提高生活质量 [ 2 ]。
达标治疗（treat-to-target, T2T）的策略自2014年应用于SLE疾病管理中，目前国际公认可行且可靠的两个目标为SLE缓解（definition of remission in SLE，DORIS）和狼疮低疾病活动状态（lupus low disease activity state，LLDAS），两者的达标要求均包含疾病控制和药物限制两个维度 [ 3 ]（ 表3 ）。临床数据表明，达到DORIS或LLDAS均可有效降低患者的器官损伤、改善生活质量 [ 3 ]，且维持在达标状态时间越长，器官损伤累积和复发风险越低 [ 4 ]。相比而言，LLDAS可能是临床实践中更容易实现的目标。中国队列研究显示，SLE初治患者治疗1年、2年、5年的累积LLDAS达标率分别为18.8%、69.7%和92.6% [ 5 ]。在T2T策略为核心的SLE患者管理中，减少复发非常重要，也是实现减少器官损伤、改善生活质量等长期目标的关键所在。既往研究显示SoC治疗下的SLE患者5年累积复发率为61% [ 6 ]，加之药物不良反应的影响，5年近60%患者出现器官损伤进展 [ 7 ]。
生物制剂有助于控制疾病活动，减少激素用量，较SoC更有利于实现达标治疗 [ 8 ]，同时可改善血清学指标、降低复发风险、延缓器官损伤进展 [ 9 , 10 ]。启用生物制剂前应与患者及家属充分沟通，除了介绍生物制剂可能的获益外，还应充分告知预期疗效、不良反应的风险、治疗时长以及经济成本等，在患者及家属充分了解并认可后再启用生物制剂治疗。
2.2 生物制剂适用于哪一类SLE患者
推荐意见2：生物制剂适用于经过羟氯喹（单药或联合激素）治疗仍有疾病活动 *或复发的SLE患者或不能将激素减至维持剂量，例如≤泼尼松 #5 mg/d）的患者（1A）（LoA：9.19±0.92）。
*疾病活动：SLEDAI-2000≥4或医师整体评估（PGA）≥1，或有临床症状或体征（如皮疹、关节痛、乏力、血尿或蛋白尿、肌酐异常等）及血清学异常（低补体或抗dsDNA抗体阳性）等。
#本文提及的泼尼松，临床实际应用可替换等效剂量的其他激素。
&部分不适用羟氯喹或单用激素的患者，仍可参照上述推荐。
2.2.1 贝利尤单抗
推荐意见2.1：贝利尤单抗可考虑用于疾病活动且伴肾脏、血液系统、皮肤黏膜、骨骼肌肉受累，抗dsDNA抗体阳性、低补体血症、泼尼松>7.5 mg/d，或因残留疾病活动激素无法减量和（或）复发等特征的SLE患者；可用于活动性增殖性LN的患者（1A）（LoA：9.40±0.83）。
贝利尤单抗已经获批用于≥5岁接受SoC治疗然而仍高度活动且自身抗体阳性的SLE患者。根据关键Ⅲ期随机对照试验BLISS-52、BLISS-76和东北亚研究的结果，《2020中国系统红斑狼疮诊疗指南》（以下简称"中国指南"）推荐SoC不耐受、效果不佳（包括治疗后无法将激素剂量降至可接受水平）或治疗后仍频繁复发的SLE患者联合贝利尤单抗 [ 2 ]，EULAR（2003）SLE管理指南（以下简称"2023 EULAR指南"）则建议对羟氯喹（单药或联合激素）无应答的患者或不能将激素减至维持剂量的患者可考虑联合生物制剂 [ 11 ]。关于维持剂量的标准，2023 EULAR指南建议泼尼松≤5 mg/d，在此基础上，多项临床研究报道，伴肾脏受累、血液系统受累、皮肤黏膜及骨骼肌肉受累的SLE患者联合贝利尤单抗具有显著获益。东北亚的结果显示，基线有血液系统受累的患者使用贝利尤单抗治疗52周后，41.5%患者的血液系统表现较基线改善，显著高于安慰剂组的24% [ 9 ]。真实世界OBSErve研究发现，贝利尤单抗对白细胞减少、贫血或血小板减少均有一定改善 [ 12 ]。此外，在贝利尤治疗52周后，骨骼肌肉受累的患者74.8%较基线改善，皮肤黏膜受累的患者57.8%较基线改善，均显著高于SoC组 [ 9 ]。对贝利尤单抗应答更高的人群特征包括：SLEDAI≥10分、血清学异常（抗dsDNA阳性或低C3/C4）、泼尼松>7.5 mg/d等 [ 13 , 14 ]，提示这些患者联合贝利尤单抗治疗可能获益更大。
对LN患者，2024改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）狼疮肾炎管理临床实践指南（以下简称"2024 KDIGO指南"）推荐联合贝利尤单抗作为Ⅲ/Ⅳ型±Ⅴ型LN的初始治疗方案之一 [ 15 ]。2023 EULAR指南也建议在所有活动性增殖性LN患者中联合贝利尤单抗治疗 [ 11 ]。BLISS-LN研究的亚组分析显示无论是初诊（占66%）还是复发患者，诱导期联合贝利尤单抗治疗104周时的肾脏缓解率均高于SoC组，且肾脏事件或死亡风险均显著更低 [ 16 ]。以中国患者为主的东亚人群中，贝利尤单抗组52周的肾脏缓解率也显著高于对照组，104周肾脏相关事件或死亡风险显著降低63% [ 17 ]。中国真实世界研究进一步证实，活动性LN患者联合贝利尤单抗治疗后，肾脏功能、疾病活动度、血清学表现较基线均有显著改善 [ 18 ]。除了活动性LN外，临床上也将贝利尤单抗用于缓解期的LN患者以进一步辅助减停激素、预防复发 [ 18 ]。2024 KDIGO指南建议诱导期对贝利尤单抗有应答的患者维持期可继续联用贝利尤单抗2.5年 [ 15 ]。
2.2.2 泰它西普
推荐意见2.2：泰它西普已发表数据相对有限,可参考贝利尤单抗的SLE适用人群（1B）（LoA：9.13 ± 1.06）。
泰它西普于2021年3月在中国附条件获批上市，2023年11月22日正式获得国家药品监督管理局同意，由附条件批准转为完全批准。基于其Ⅱ期随机对照试验结果，我国批准的适应证与贝利尤单抗用于成人SLE的适应证相同，即在SoC基础上仍具高疾病活动且自身抗体阳性的SLE成人患者。
泰它西普Ⅱb期研究共纳入249例患者，第48周的SLE反应指数-4（SRI-4）应答率，泰它西普80 mg组（71.0%）、160 mg组（68.3%）和240 mg组（75.8%）均显著高于安慰剂组（33.9%）（ P<0.001）；SELENA-SLEDAI评分改善≥ 4分的患者比例在相应泰它西普各剂量组也显著优于安慰剂组（75.8%，77.8%，79%，50%） [ 19 ]。泰它西普Ⅲ期研究纳入335例患者，治疗52周时，泰它西普160 mg组SRI-4应答率显著高于安慰剂组（82.6%与38.1%， P<0.001）（主分析MI方法对缺失数据采用多重填补方法） [ 20 ]，基线有皮肤黏膜、肌肉骨骼和血液系统受累的患者改善显著。
2.2.3 利妥昔单抗
推荐意见2.3：利妥昔单抗可用于难治性或重症SLE（如狼疮肾炎、血液系统受累）患者（2C）（LoA：9.47±0.92）。
利妥昔单抗治疗中重度SLE和LN的两项关键Ⅲ期临床试验EXPLORER和LUNAR均未达到主要终点，然而其多项观察性研究均显示一定疗效 [ 21 , 22 ]。目前临床实践中，利妥昔单抗主要用于对SoC无效、可能导致严重器官损伤的重症难治性SLE患者，包括疾病高度活动（如SLEDAI>20或BILAG 3A）的患者，或伴有严重肾脏受累（如慢性肾脏病4期、存在肾小球新月体和/或肾功能不全（GFR<60 ml·min -1·1.73 m -2）、神经精神受累、血液系统受累（如严重溶血性贫血、严重血小板减少）的患者，对于狼疮危象的患者也可考虑使用，以快速缓解病情 [ 2 , 11 , 23 , 24 ]。意大利一项观察性研究纳入31例经SoC仍然难治性或复发的SLE患者（11例伴活动性LN），接受利妥昔单抗治疗中位随访30个月后，87%的患者达到部分或完全缓解，肾脏受累患者中91%达到肾脏应答且蛋白尿水平显著改善 [ 25 ]。多中心观察性研究LESIMAB纳入了128例难治性SLE患者，大部分患者在大剂量激素治疗下（基线平均泼尼松32.4 mg/d）仍有疾病活动，肾脏、血液、皮肤和关节等器官受累，联合利妥昔单抗治疗并中位随访6个月后，62.9%的患者获得完全或部分应答，患者临床和实验室指标得到显著改善，SLEDAI评分显著降低 [ 26 ]。多中心回顾性研究表明，利妥昔单抗在血液系统受累患者中的有效率为86%，其中免疫性血小板减少症患者中有效率为91%、自身免疫性溶血性贫血患者中有效率为87.5% [ 27 ]。临床试验与病例报道均显示，利妥昔单抗在SoC治疗无效的神经精神性狼疮中也有较好的疗效，可快速改善患者认知功能、缓解神经精神系统症状 [ 28 , 29 ]。
2024 KDIGO指南中推荐对于活动性LN的治疗，可考虑将利妥昔单抗用于持续的疾病活动或对最初的常规治疗反应不充分的患者 [ 15 ]。2023 EULAR指南也推荐对于难治性LN，可考虑利妥昔单抗（2b/C） [ 11 ]。我国2021年LN诊疗规范中也指出对于常规标准治疗诱导无应答或难治性的增殖性LN患者，在排除依从性和药物代谢等因素后，可尝试转换诱导方案（即环磷酰胺和吗替麦考酚酯互换），其他替代方案还包括多靶点联合方案和利妥昔单抗治疗 [ 30 ]。利妥昔单抗治疗Ⅲ型或Ⅳ型LN患者的3期LUNAR研究虽未达主要终点，但多项临床研究证明了利妥昔单抗在LN患者的疗效。一项纳入31项研究包含1 112例难治性SLE患者和LN患者的Meta分析结果显示，利妥昔单抗治疗患者的完全缓解率和部分缓解率分别为46%和32%，且显著减少泼尼松使用剂量（平均差=-13.20， P<0.001） [ 31 ]。另一项利妥昔单抗治疗难治性LN的Meta分析包括18项临床研究和8项病例报道，纳入300例肾活检证实的难治性LN，结果显示总缓解率（完全缓解与部分缓解）为Ⅲ型87%，Ⅳ型76%，Ⅴ型67%，混合型76%；利妥昔单抗诱导完全缓解率分别为Ⅲ型60%，Ⅳ型45%，Ⅴ型40%，混合型24%，研究提示利妥昔单抗对于难治性LN有较好的疗效 [ 32 ]。
2.3 生物制剂在SLE患者中的应用时机
推荐意见3：对羟氯喹（单药或联合激素）治疗后疾病仍有活动或复发，或无法将泼尼松降至维持剂量5 mg/天以下时，推荐联合生物制剂（1A）。对于活动性增殖性LN患者初始诱导期可联用贝利尤单抗（1A）（LoA：9.40±0.83）。
中国指南推荐SLE患者经SoC无法控制疾病活动，或激素无法减量时可以加用生物制剂 [ 2 ]。BLISS-52/76研究中41.5%的患者在加用贝利尤单抗前未使用免疫抑制剂，汇总分析显示：在SoC基础上加用贝利尤单抗的患者，52周取得SRI-4应答率较安慰剂组更高（ OR值=2.04与1.65），提示患者对羟氯喹和激素应答不佳时可尽早加用生物制剂 [ 33 ]。2023 EULAR指南也强调：建议所有患者使用羟氯喹（除外存在禁忌）；对羟氯喹（单药或联合激素）无应答时，无需尝试免疫抑制剂即可加用生物制剂 [ 11 ]。BLISS-52/76及真实世界BeRLiSS研究显示：SLE病程小于2年、脏器损伤指数（SDI）=0是贝利尤单抗更好疗效应答的独立预测因子 [ 14 , 33 ]，提示在早期或无器官损伤的SLE患者中起始贝利尤单抗治疗可能获益更多。
LN患者启用贝利尤单抗的时机可以更早，2024 KDIGO指南推荐Ⅲ/Ⅳ型±Ⅴ型LN初始治疗即可联用贝利尤单抗 [ 15 ]，2023 EULAR指南则建议所有活动性增殖性LN患者初始治疗即联用贝利尤单抗 [ 11 ]。Ⅲ期BLISS-LN研究中，83%的入组患者启动诱导治疗4周内即加用贝利尤单抗，结果显示活动性增殖性LN患者经常规诱导治疗联合贝利尤单抗治疗104周后，达到肾脏缓解的患者比例均显著高于安慰剂联合传统治疗组，且未显著增加特别关注的感染事件发生率 [ 34 ]。
泰它西普推荐用于经常规治疗后SLE仍有疾病活动，或常规治疗后复发时。
利妥昔单抗临床倾向于在急需控制疾病活动的SLE患者中使用。
2.4 如何评估生物制剂在SLE患者中应用的疗效
推荐意见4：应用贝利尤单抗或泰它西普治疗后1~3个月进行疗效评估，然后每3个月进行1次，治疗后第6~12个月进行全面疗效，如无改善，可考虑停药。治疗后达到临床缓解或LLDAS的患者，可以每3~6个月进行全面的疗效评估（2C）（LoA：9.47 ±0.98）。利妥昔单抗使用后第1个月开始评估疗效，此后每3~6个月进行全面的疗效评估（2C）（LoA：9.40±0.95）。
评估生物制剂的疗效和安全性时，应注重全面系统规范、多维度的评估，定期检查相关的实验室指标[包括血尿常规、尿蛋白定量（24 h）、肝肾功能、抗dsDNA抗体、C3/C4、免疫球蛋白、B细胞水平等]，还应定期评估患者症状，疾病活动度、达标情况、器官损伤程度以及患者报告结局等。疾病活动度可使用SLEDAI或英岛狼疮评定组指数（BILAG）进行评估 [ 2 ]，并结合PGA提高准确性；达标情况可参照LLDAS和DORIS定义判断；使用SDI评估器官损伤程度；患者报告结局包括健康相关生活质量、疲劳等，可采用简明生活量表（SF-36）、慢性病治疗评估-疲劳量表（FACIT-F）等量表评估。在启用生物制剂前，应记录患者相关指标的基线水平，在启用生物制剂后定期评估相关指标的变化，以明确生物制剂的疗效。
研究显示，加用贝利尤单抗后，最早可在以下时间点观察到临床获益：4周时，抗dsDNA和补体水平较对照组显著改善 [ 9 , 35 ]；8周时，疲劳程度较对照组显著改善 [ 13 ]；12周时，SLEDAI下降≥4分的患者比例显著高于对照组 [ 9 ]，关节受累的患者DAS-28较基线显著降低至缓解水平 [ 36 ]；16周时，基线尿蛋白（24 h）>0.2 g的患者尿蛋白降低百分比显著大于对照组 [ 37 ]。然而，上述改善趋势多体现于人群层面。就患者个体疗效评估而言，由于SLE异质性强，建议贝利尤单抗和泰它西普在使用后最初1~3个月进行疗效评估，使用第6~12个月进行全面疗效评估指导后续用药调整，治疗后达到缓解或LLDAS的患者，可以每3~6个月综合评估。
利妥昔单抗可直接耗竭B细胞，较贝利尤单抗和泰它西普起效更快。研究显示，利妥昔单抗治疗后中位随访16周，87%的难治或复发SLE患者可达到BILAG缓解 [ 25 ]；给药3~4周后几乎所有患者外周血B细胞发生耗竭（CD19 +B细胞计数<0.02×10 9个/L） [ 25 ]，因此建议用药后1个月开始评估，每3~6个月进行全面的疗效评估。利妥昔单抗的疗效与B细胞耗竭的程度和持续时间有关，建议在给药6个月后检测外周血B细胞水平，若观察到B细胞水平明显回升，可考虑重复用药，并结合临床实际情况调整剂量。
2.5 如何监测和管理接受生物制剂治疗的SLE患者的安全性
推荐意见5：生物制剂治疗前需充分评估患者的状况，避免使用于严重活动性感染或免疫力明显受损的患者中（1B），对有慢性感染或反复感染史的患者应充分权衡后谨慎使用。治疗期间严密监测感染、输液/注射反应等，高度警惕潜在的不良反应、必要时提前预防并积极应对（1B）（LoA：9.66±0.75）。
对患者感染情况充分评估是确保安全用药的前提，使用生物制剂前应仔细询问患者既往病史并详细筛查结核病、乙型及丙型病毒型肝炎、带状疱疹、艾滋病和机会性感染等情况，避免在严重活动性感染和免疫力严重受损的患者中使用，对存在慢性感染或反复性感染史的患者应充分权衡风险和获益后谨慎使用。生物制剂使用中，需密切监测，警惕潜在可能的不良反应，必要时提前预防并积极应对。
2.5.1 输液反应与注射部位反应
对于首次接受静脉滴注生物制剂的患者，需在输注开始后严密监测体温、血压、是否出现呼吸困难等症状，必要时采取治疗措施。使用利妥昔单抗的患者超半数会出现输液反应，其中12%为严重输液反应，因此，在用药前应使用抗组胺药和激素以降低输液反应的风险和严重程度。贝利尤单抗的输液反应发生率相对较低（约0.4%） [ 38 ]。
泰它西普为皮下注射给药，可能发生注射部位反应 [ 20 ]，表现为瘙痒、肿胀、皮疹、疼痛和红斑等，多为轻度，建议严密观察，对于较严重的局部反应可以适当的治疗，酌情考虑再使用。
2.5.2 感染风险与长期安全性
不同生物制剂的作用机制不同（ 表1 ），发生感染的风险也有差异。从IgG水平看，贝利尤单抗治疗后SLE患者的IgG水平虽然降低，但1年内仅1例（0.2%）患者发生IgG降低相关的3级不良事件 [ 9 ]。泰它西普的Ⅲ期研究数据显示，治疗1年时IgG降低的患者比例高于对照组（16.2%与1.8%） [ 20 ]。利妥昔单抗对IgG的影响可能更明显，一项回顾性研究纳入243例接受利妥昔单抗治疗的自身免疫病患者，2年时56%的患者出现低免疫球蛋白血症，4.2%患者因反复感染需要丙种球蛋白输注（IVIG） [ 39 ]。因此，临床需关注使用生物制剂（尤其利妥昔单抗）患者的血清Ig水平，若IgG<3 g/L感染风险较高，应考虑停药并及时IVIG，部分患者还可以考虑预防性使用抗生素 [ 40 ]。此外，建议同时监测其他可能提示感染风险的指标，如血C反应蛋白（>50 mg/L）、降钙素原（>0.5 μg/L）、总淋巴细胞计数（≤1.0×10 9/L）等。
使用生物制剂可能出现的感染主要包括呼吸道感染、胃肠炎和尿路感染等。荟萃分析表明，贝利尤单抗不显著增加感染、严重感染的风险 [ 41 ]。BLISS-52研究中，贝利尤单抗1 mg/kg组、10 mg/kg组和安慰剂组总体感染率分别为68%、67%和64%，严重感染率为8%、4%和6% [ 42 ]。泰它西普Ⅲ期研究中泰它西普和安慰剂组的总体感染率分别为65.3%和60.1%，严重感染率为1.2%和5.4% [ 20 ]；真实世界研究报道的20例患者中有3例尿路感染、2例带状疱疹和1例肺炎，均为中度感染且在适当治疗后康复 [ 43 ]。
贝利尤单抗有相对完善的长期大规模安全性数据。6项随机对照试验的汇总分析显示：52周观察期内贝利尤单抗组的不良事件、严重不良事件、特殊关注不良事件发生率以及死亡率均与安慰剂组相似 [ 44 ]。大规模Ⅳ期双盲随机对照BASE研究共纳入4 018例SLE患者，在SoC基础上1∶1随机接受贝利尤单抗或安慰剂治疗，发现52周观察期内2组的死亡率相似（0.5%与0.4%），严重感染、机会性感染和特别关注感染的发生率均与安慰剂组相当（3.8%与4.1%；1.8%与2.5%），恶性肿瘤的发生率也相当（0.45%与0.40%） [ 38 ]。现有报道中随访时间最长的是美国Ⅱ期临床试验的延展研究，中位随访9.1年，最长13年，发现贝利尤单抗的不良事件发生率未随用药时间延长而增加，大多数患者IgG水平在正常范围，感染及恶性肿瘤的发生率维持稳定或逐年降低 [ 45 ]。东北亚人群6年延展研究亦显示贝利尤单抗在中国患者中的长期安全性良好 [ 10 ]。
利妥昔单抗在类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中的长期安全性研究提示，9.5年治疗期中，患者严重感染的发生率未随利妥昔单抗使用时长和次数增加而增加，心肌梗死、脑卒中和恶性肿瘤的发生率与普通患病人群一致且未观察到随时间累积的不良反应 [ 46 ]，然而其在SLE患者中的长期安全性数据有待进一步研究。泰它西普由于上市时间相对较短，长期安全性数据仍有待收集。
2.6 SLE患者如何选择生物制剂与传统药物的联合治疗方案
推荐意见6：生物制剂可以与激素、抗疟药和免疫抑制剂联合使用，具体方案应根据药物疗效、安全性和患者病情综合制定（1A）。LN患者诱导期生物制剂可以联合激素、吗替麦考酚酯或环磷酰胺，维持期生物制剂可联合低剂量激素加霉酚酸酯或硫唑嘌呤，其中贝利尤单抗证据较多（1B）（LoA：9.47±0.98）。
生物制剂应与SoC联合使用，具体方案需根据患者的疾病活动度、受累器官、药物特性、生育要求、价格等综合考量。羟氯喹作为治疗SLE的基础用药，如无禁忌建议长期使用。激素方案通常根据患者的个体情况制定并调整，在可行的情况下应考虑尽可能减量并停用。免疫抑制剂则根据其疗效优势适用于不同患者类型，具体应结合疗效和安全性综合考虑选择合适的免疫抑制剂 [ 2 , 11 ]。
关于不同联合方案的疗效及安全性，目前尚缺乏系统性研究。临床试验和真实世界研究中，贝利尤单抗多联合抗疟药+激素±免疫抑制剂使用 [ 9 , 14 , 33 ]。BLISS-52和BLISS-76合并分析结果显示，无论基线是否联用免疫抑制剂（51.3%的患者未联合免疫抑制剂），贝利尤单抗联合SoC组52周SRI-4应答率均显著高于SoC组 [ 13 ]。对合并用药情况的进一步事后分析显示，在仅联合抗疟药、仅联合激素、联合抗疟药+激素、联合抗疟药+激素+免疫抑制剂4个亚组中，不良事件发生率和因不良事件导致的停药率均相似 [ 33 ]。其中患者使用的免疫抑制剂包括霉酚酸酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，提示贝利尤单抗的应用可能不受具体免疫抑制剂方案的限制。泰它西普的临床研究中除抗疟药和激素外，>80%患者联合免疫抑制剂，其中超过半数为吗替麦考酚酯 [ 43 ]；利妥昔单抗在临床实践中则多在抗疟药和激素基础上联合环磷酰胺、吗替麦考酚酯或硫唑嘌呤等。
基于BLISS-LN研究，2024 KDIGO指南明确推荐贝利尤单抗联合激素、吗替麦考酚酯或环磷酰胺作为Ⅲ/Ⅳ型±Ⅴ型LN患者的初始治疗方案之一；对于LN维持期治疗，建议可使用贝利尤单抗联合低剂量激素和霉酚酸酯或硫唑嘌呤，治疗时长至少3年 [ 15 ]。
2.7 启用生物制剂治疗后，如何调整SLE患者的传统治疗药物
推荐意见7：启用生物制剂后，可根据临床经验和患者病情制定激素和免疫抑制剂的减量策略。在疾病控制稳定的情况下，以"先快后慢"为原则，在6~12个月内减量激素至泼尼松≤5 mg/d，之后应避免3个月内快速减停。持续处于LLDAS或缓解的患者，应逐步减少药物治疗，先考虑减停激素，再考虑减停免疫抑制剂或生物制剂。减量期间应对患者病情密切监测、谨防复发（1B）（LoA：9.41±1.03）。
激素和免疫抑制剂主要通过细胞毒作用广泛抑制机体免疫功能，易引起感染和心血管、肌肉骨骼等器官损害。因此，临床应用时应尽可能采用能够控制病情所需的最低剂量 [ 2 ]，并在可行的情况下尽早考虑逐渐减停激素甚至免疫抑制剂，以最小化相关不良反应 [ 47 ]。
生物制剂有助于减量激素。贝利尤单抗的3项关键Ⅲ期随机对照试验均观察到试验组激素减量效果显著优于对照组 [ 9 , 42 , 48 ]。真实世界OBSErve研究合并分析显示，78.1%的SLE患者在联合贝利尤单抗6个月后可以实现激素减量或停药，平均泼尼松用量从基线16.7 mg/d降至8.3 mg/d；基线泼尼松≥7.5 mg/d的患者中，52.6%在联合贝利尤单抗6个月后减至≤7.5 mg/d [ 49 ]。真实世界BeRLiSS研究也表明，SoC效果不佳者使用贝利尤单抗，12个月时平均泼尼松剂量从10.61 mg/d降至5.28 mg/d，24个月时降至3.84 mg/d [ 14 ]。中国一项观察性研究显示，55例基线使用激素的LN患者联合贝利尤单抗治疗6个月后，44例（72.1%）激素减量、3例（5.0%）停用激素，中位泼尼松剂量由基线10 mg/d降至5 mg/d（ P<0.001） [ 18 ]。泰它西普真实世界研究亦有类似的报道：应用4~45周后，平均泼尼松用量由基线的30.25 mg/d降至13.25 mg/d [ 43 ]。
目前关于生物制剂帮助减少免疫抑制剂用量的研究有限。我国一项非盲平行试验纳入40例中重度SLE患者，接受贝利尤单抗联合低剂量或常规剂量环磷酰胺治疗，2组激素使用量相似。结果显示治疗6个月后，低剂量组疾病活动度、血清补体水平均得到明显改善；同时低剂量组也表现出更好的安全性，感染、肝功能异常、月经紊乱的发生例显著低于环磷酰胺常规剂量组 [ 50 ]，提示联合贝利尤单抗后可降低环磷酰胺剂量。泰它西普真实世界研究中，20例患者中17例基线使用免疫抑制剂，其中吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸酶抑制剂、环磷酰胺和硫唑嘌呤分别为15例、6例、4例和2例，联合泰它西普治疗4~45周后，患者不使用免疫抑制剂的比例由基线15%上升至43% [ 43 ]。
临床实践中，加用生物制剂后调整传统药物剂量的时机及减量方案仍有待进一步探究。不论是激素还是免疫抑制剂，尝试减量时均应兼顾潜在SLE复发风险，医生需结合患者情况和临床经验制定减量策略并密切监测，避免盲目追求快速减停而导致病情复发。针对激素减量，2024 KDIGO指南建议可采用"先快后慢"的方式，起初每2周减少5 mg/d，随后每2~4周减少2.5 mg/d，并于6个月内减至5 mg/d。我国队列研究显示，从5 mg/d泼尼松到完全停用激素的时间与SLE复发风险相关，1~2年减停的患者复发风险显著低于≤3个月内减停的患者[HR值（95% CI）=0.30（0.11，0.82， P=0.019）][ 51 ]，提示降至5 mg/d后缓慢减停激素有助于降低SLE复发风险。针对减停免疫抑制剂，Gatto等 [ 47 ]建议在持续处于临床缓解或低疾病的患者中可进行尝试。
2.8 生物制剂在SLE中应使用多长时间
推荐意见8：贝利尤单抗可在中国SLE患者和LN患者中长期应用，以进一步降低复发、延缓器官损伤，改善长期预后（1A）。泰它西普和利妥昔单抗长期应用的数据有限，应根据临床情况酌情应用（LoA：9.30±0.86）。
生物制剂应用时长取决于其疗效、安全性、经济性及患者个人意愿，目前国内外权威狼疮指南对生物制剂治疗SLE的时长尚无统一定论。
总体来说，应从治疗目标出发，以长期持续延缓器官损伤，提高患者生存率和生活质量为终点考量决定生物制剂的使用时长 [ 2 ]。SLE患者的管理需长期控制疾病处于缓解状态，减少复发，避免不可逆的器官损伤累积，同时还应充分考虑长期用药带来的不良反应。贝利尤单抗的长期疗效明确 [ 10 , 45 ]。基于BLISS-LN的研究数据 [ 52 ]，2024 KDIGO指南建议活动性增殖性LN患者可联用贝利尤单抗治疗2.5年 [ 15 ]。东北亚中国延展研究显示，持续应用贝利尤单抗5年，95%的患者器官损伤无进展 [ 10 ]。BLISS-76研究6年随访显示，长期应用贝利尤单抗的患者健康相关生活质量和疲劳均得到持续改善 [ 53 ]。Ⅱ期研究13年随访中，联合贝利尤单抗的患者第7年严重复发比例降至2% [ 54 ]；研究结束时94.3%的患者较基线无新增BILAG A级或<2个新增BILAG B级评分 [ 45 ]。
安全性方面，13年间患者对贝利尤单抗的耐受性良好，研究未观察到新的安全性信号，不良事件发生率逐年稳定甚至降低 [ 45 ]。经济性方面，生物制剂价格相较传统药物高，但根据东北亚研究数据建模的中国卫生经济学研究显示，长期联用贝利尤单抗可有效降低器官损伤发生率，从而降低器官损伤治疗相关花费，增量成本效用比仅为中国人均国内生产总值（GDP）的63%（远小于3倍人均GDP的支付意愿阈值），提示长期联用贝利尤单抗具有成本效益 [ 55 ]。
泰它西普目前仅有最长1年临床数据报道 [ 20 ]，长期疗效及安全性有待进一步研究，临床上可根据实际情况决定使用时长。利妥昔单抗长期使用时需谨慎，病情需要的情况下可以每6个月重复1个疗程，或基于患者的临床应答调整疗程间隔，但不能短于16周 [ 56 , 57 ]。
2.9 生物制剂在特殊人群中如何使用
2.9.1 妊娠期和哺乳期患者
推荐意见9.1：妊娠期和哺乳期患者应尽量避免使用生物制剂（2C）；特殊情况下如需使用，应充分权衡利弊并告知患者潜在风险（LoA：9.40±0.90）。
IgG型抗体可通过主动转运透过胎盘屏障进入胎儿体内，妊娠期患者需关注生物制剂暴露对胎儿产生的潜在不良影响，如免疫抑制等。目前生物制剂在妊娠期患者中的数据有限：泰它西普尚无报道，利妥昔单抗仅有个案报道，贝利尤单抗妊娠数据相对较多 [ 58 , 59 ]。全球贝利尤单抗妊娠登记队列报道活产率96.4%（53/55），10例新生儿存在出生缺陷，但无证据表明与贝利尤单抗相关 [ 58 ]。中国台湾一项回顾性研究分析13例妊娠患者，其中10例于孕晚期使用贝利尤单抗，活产率84.6%（11/13），6例伴反复流产史的患者中4例活产；所有新生儿无出生缺陷或血液系统异常等，提示贝利尤单抗可能不增加胎儿畸形或严重感染的风险 [ 59 ]。近期2篇中国病例报道亦显示，妊娠期使用贝利尤单抗结局良好，整个孕期持续使用贝利尤单抗，暂未发现致畸风险增加的证据 [ 60 , 61 ]。
现有证据虽未提示致畸性，但由于证据总量不足，建议妊娠期尽量停用或避免启用生物制剂。特殊情况下，在充分权衡利弊后临床方可考虑使用；孕晚期使用生物制剂的患者应注意新生儿出生6个月内应避免接种活疫苗 [ 62 ]。尚不清楚生物制剂通过乳汁对婴儿产生的影响，建议哺乳期避免应用。有强烈哺乳意愿的患者，建议综合权衡母乳喂养与接受生物制剂治疗的获益决定 [ 62 ]。
2.9.2 儿童患者
推荐意见9.2：在SoC基础上仍高度活动、自身抗体阳性的≥5岁SLE患儿可以考虑使用贝利尤单抗，以改善长期预后（1A）。对有脏器受累的难治性SLE患儿也可尝试使用利妥昔单抗（2B）（LoA：9.31 ±0.92）。
贝利尤单抗在≥5岁儿童患者中具有良好的疗效和安全性，使用时无需调整剂量。Ⅲ期随机对照试验PLUTO研究显示，贝利尤单抗在93例儿童SLE患者中的药代动力学与成人患者一致，52周达到SRI-4应答率高于SoC组（52.8%与43.6%），贝利尤单抗组严重复发风险较对照组降低64%，不良事件发生率2组相似 [ 63 ]。中国真实世界研究也显示，贝利尤单抗可显著改善患儿血清学指标，降低疾病活动，减少激素用量 [ 64 ]。考虑到儿童患者高疾病活动和更多生长发育需求等特点，建议符合条件的患儿尽早使用贝利尤单抗 [ 65 ]。此外，参考国外获批情况，贝利尤单抗可用于≥5岁活动性LN患者，可提高活动性增殖性LN的诱导缓解率，减少复发，延缓肾功能恶化 [ 65 ]。
泰它西普目前尚无儿童适应证。在我国一项纳入15例5~18岁激素不耐受的难治性SLE患儿的研究中，泰它西普治疗5~26周的SRI-4应答率为66.7%，12例患者泼尼松用量自40 mg/d减至17.5 mg/d，无严重不良事件 [ 66 ]。该研究样本量小且缺乏对照组，泰它西普在儿童患者中的有效性和安全性还有待进一步评估。利妥昔单抗应用于儿童SLE患者的疗效和安全性缺乏证据，长期B细胞耗竭对儿童患者的影响尚不明确。对于有血液、神经系统或肾脏受累的难治性SLE患儿，可尝试利妥昔单抗 [ 65 ]。SLE患儿使用利妥昔单抗过程中，需警惕持续性低丙种球蛋白血症的发生风险 [ 67 ]。
2.9.3 老年患者
推荐意见9.3：老年患者应用生物制剂时可以考虑贝利尤单抗，同时需充分评估共患病、药物相互作用及药物毒性等问题（1C）（LoA：9.22±1.08）。
相较其他年龄患者，老年SLE患者具有合并症更多、器官损伤及死亡风险较高等特点，其中心血管疾病和骨质疏松是最常见的合并症。因此，在老年患者中使用生物制剂应重点关注合并症和药物毒性等问题，使用前谨慎筛查、使用期间密切监测。生物制剂在老年SLE患者中的研究有限。基于6项随机对照试验的合并分析及大型Ⅳ期BASE研究数据，贝利尤单抗在≥65岁老年患者中的疗效与总体人群一致，严重不良事件、严重感染和死亡发生率相似 [ 68 ]。利妥昔单抗无老年SLE患者中的数据报道，但在≥65岁其他疾病中应用的不良事件及3/4级不良事件发生率均与年轻人群相似，提示可用于老年人群。泰它西普尚无≥65岁老年患者的数据，应慎重使用。
2.9.4 肝肾功能不全者
推荐意见9.4：生物制剂在肝肾功能不全患者中的研究数据有限。基于现有证据，贝利尤单抗在肝损害和轻中度肾损害患者中使用时可能无需调整剂量，在重度肾损伤患者中应慎用（2B）（LoA：9.42±0.81）。
生物制剂在肝肾功能不全患者中的数据有限。考虑到贝利尤单抗、泰它西普均为IgG分子，其代谢主要依赖蛋白水解酶，不局限于肝组织，肝功能损伤患者可能不会对药物代谢产生影响，因此无需调整剂量。尚无利妥昔单抗在肝功能不全患者中的安全性研究。
BLISS-LN研究中观察到标准剂量贝利尤单抗有良好的疗效和安全性，提示轻中度肾损害患者对贝利尤单抗的耐受性良好，可能无需调整剂量 [ 34 ]。中国真实世界研究报道，贝利尤单抗在重度肾损伤需肾移植患者中的安全性良好，然而由于数据有限，临床应慎用 [ 69 ]。泰它西普在轻中度肾功能损伤患者中无需调整剂量，在重度肾功能损伤和肝功能损伤患者中尚无数据 [ 70 ]，利妥昔单抗在肾功能不全患者中也没有相关研究，临床使用应慎重。
2.9.5 乙型肝炎病毒（HBV）感染患者
推荐意见9.5：对于乙肝潜伏期和活动期患者，不推荐使用贝利尤单抗及泰它西普（2C），如临床需要使用，应在使用前和治疗过程中监测HBV-DNA和肝功能指标，必要时行抗病毒治疗（2B）。利妥昔单抗应慎重使用（LoA：9.49±1.02）。
使用生物制剂可能存在HBV再激活的风险。0~9.1%风湿病患者接受利妥昔单抗后HBV再激活 [ 71 ]，可能引发暴发性肝炎，导致死亡，因此治疗前应行HBV筛查，对活动性乙肝患者应慎重使用利妥昔单抗。贝利尤单抗和泰它西普尚无在HBV感染者中的安全性报道。
我国是乙型肝炎高发国家，临床医生应特别关注乙肝的筛查和监测。在启用生物制剂前应全面检测肝功能和乙肝五项。对乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性者在使用生物制剂之前1周（最迟同时）应进行抗病毒治疗，监测HBV-DNA；对于HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，若HBV-DNA阳性，也需行预防性抗病毒治疗，若HBV-DNA阴性，应每1~3个月检测HBV-DNA，一旦阳性或HBsAg转阳，应立即启动抗病毒治疗 [ 72 ]。
2.9.6 结核病患者
推荐意见9.6：对合并结核（tuberculosis，TB）感染的患者，应首先行抗结核治疗，在治疗足够时间后（活动期3个月，潜伏期1个月）再开始生物制剂治疗。使用生物制剂期间及停药后6个月内，应定期复查结核感染干扰素释放试验和肺部CT，一旦发现结核再激活或新发感染的证据，酌情停用生物制剂并开始抗结核治疗（2B）（LoA：9.23±1.04）。
结核由结核分枝杆菌感染引起，其在体内的免疫应答主要依赖T细胞。国外真实世界数据显示，利妥昔单抗治疗期间结核再激活的风险较低 [ 73 ]，贝利尤单抗和泰它西普尚无在结核患者中的安全性报道，但考虑到其同样作用于B细胞，引起潜伏期结核再激活的风险可能较低。
合并结核的患者若需要使用生物制剂，应首先明确结核处于活动期还是潜伏期。活动期TB患者应首先进行抗结核治疗，并在治疗结束至少3个月后再开始生物制剂治疗，潜伏期结核患者应首先进行预防性抗结核治疗，并在治疗结束至少1个月后再开始生物制剂治疗，必要时请专科医生会诊。使用生物制剂期间及停药后6个月内，应密切监测患者是否出现可疑活动性结核症状或体征，并定期复查T细胞斑点试验（T-SPOT）和肺CT，若出现结核激活，酌情停用生物制剂开始抗结核治疗 [ 74 , 75 ]。
2.9.7 新型冠状病毒（以下简称"新冠"）感染患者
推荐意见9.7：确诊新冠感染的患者无论新冠病情何种严重程度，均应停用或暂缓使用生物制剂，可在症状缓解后7~14 d重启治疗，利妥昔单抗需要酌情延迟下一个周期治疗的时间（2C）（LoA：9.31 ±1.12）。
新冠全球风湿联盟登记队列研究纳入1 606例有新冠预后数据的SLE患者，发现死亡率达6.5%，另有30%患者需要住院治疗，远高于在普通人群中的比例；以羟氯喹为参照，利妥昔单抗与新冠不良预后显著相关，而贝利尤单抗较少相关 [ 76 ]，提示不同生物制剂对新冠预后的影响不同。
无新冠暴露/确诊的SLE患者可以继续使用生物制剂；新冠暴露后，建议暂停生物制剂，观察两周有无症状；对已确诊新冠或推断阳性的患者，无论新冠病情属于何种程度，应暂缓使用生物制剂。在无并发症的新冠感染（即轻度肺炎或无肺炎）患者中，可以在症状缓解后的7~14 d考虑重启生物制剂治疗；核酸检测阳性的无症状患者，可以在核酸阳性结果后的10~17 d考虑重启生物制剂 [ 77 ]。利妥昔单抗需要考虑酌情延迟下一个周期治疗的时间 [ 77 ]。
其他类型病毒感染可参照以上推荐。
2.9.8 肿瘤患者
推荐意见9.8：生物制剂应避免在怀疑/确诊有恶性肿瘤的患者中使用，如在使用生物制剂期间诊断恶性肿瘤，应酌情停用。既往伴恶性肿瘤史或癌前病变的患者使用生物制剂时，应充分权衡利弊并密切监测，基于现有数据，利妥昔单抗可以考虑使用（2C）（LoA：9.30±1.15）。
目前尚无明确的证据表明SLE患者使用贝利尤单抗、泰它西普或利妥昔单抗会增加恶性肿瘤或癌前病变发生或进展的风险。鉴于免疫抑制剂可能会降低免疫监视增加恶性肿瘤发生和转移的风险，临床应在权衡利弊的基础上谨慎使用，并在使用期间密切监测。在怀疑/确诊恶性肿瘤的患者中应避免使用生物制剂，使用生物制剂的SLE患者若诊断恶性肿瘤，应停止使用生物制剂（基底细胞癌可在权衡风险与获益后继续使用）。在既往恶性肿瘤史、癌前病变的患者中使用生物制剂时，应全面评估肿瘤类型、分期和转移的潜在风险，使用期间应密切监测，包括肿瘤标记物、影像学检查，必要时的病理学活检 [ 74 ]。
2.10 应用生物制剂的SLE患者可否接种疫苗
推荐意见10：在生物制剂治疗的同时应避免接种活疫苗，灭活疫苗、重组疫苗等其他类型的疫苗可根据患者需求接种（2B）（LoA：9.41±1.09）。
SLE患者感染风险较高，通过接种疫苗可以降低流感、肺炎、乙型肝炎、带状疱疹、人乳头瘤病毒等感染风险。由于生物制剂可在一定程度上抑制免疫系统，因此应避免接种活疫苗、减毒活疫苗（如甲型肝炎、乙型脑炎、麻疹等），防止疫苗引起感染。对于存在不同类型可供选择的疫苗，应优先选择非活疫苗，例如肺炎球菌疫苗、流感疫苗、新冠灭活疫苗等；使用利妥昔单抗的患者建议在给药前或后间隔2~4周甚至更久接种 [ 78 ]。
尽管生物制剂使用期间接种灭活疫苗、重组疫苗等类型的疫苗相对安全，不同生物制剂对疫苗应答的影响可能有所不同。一项意大利单中心研究纳入28例未感染新冠且体内无新冠病毒抗体的自身免疫病患者，其中17例为接受贝利尤单抗治疗的SLE患者，11例为接受利妥昔单抗治疗的其他自身免疫病患者，所有患者接种了新冠mRNA疫苗，发现贝利尤单抗组中16例（94.1%）产生了新冠保护抗体，而利妥昔单抗组中仅1例（9.1%）产生了保护抗体 [ 79 ]。临床研究数据亦显示，贝利尤单抗不影响既往流感、肺炎球菌和破伤风疫苗所产生的抗体滴度，且治疗前与治疗中接种肺炎球菌疫苗的应答效果相当 [ 80 ]。
3 未来与展望
除靶向B细胞及其调控通路外，在研的生物制剂还针对T细胞、树突细胞、干扰素信号通路以及细胞因子等多个靶点，其中靶向Ⅰ型干扰素受体的单克隆抗体阿尼鲁单抗（anifrolumab）已于2021年获FDA批准用于成人中重度SLE患者，其在亚洲人群的Ⅲ期临床试验正在进行中。此外，低剂量IL-2也为SLE治疗提供了更多可能。我国的初步研究结果显示未达12周的主要终点，但24周SRI-4应答率在IL-2治疗组显著高于对照组 [ 85 ]，目前更大规模的临床试验正在进行中（NCT04077684）。随着研究的推进，未来将有更多生物制剂出现，造福于SLESE患者。