中国系统性红斑狼疮患者生殖与妊娠管理指南
系统性红斑狼疮（SLE）是一种以育龄期女性为主要发病人群的系统性自身免疫病。随着SLE临床诊治水平的不断升高，SLE患者的存活率已显著升高，来自国家风湿病数据中心（CRDC）的数据显示，我国SLE患者的长期存活率与国际水平相当［1］。随着年轻女性生存期延长和生活质量提高，婚嫁和生育已成为广大SLE患者的强烈需求，亦是临床医生无法回避的重大临床问题之一［2, 3］。虽然SLE患者生育能力与非SLE同龄女性比无显著差异，但由于妊娠期性激素水平改变对SLE病情产生不利影响，导致SLE患者妊娠期出现病情复发或加重，同时，SLE患者合并的重要脏器损害、自身抗体、药物等多种因素可能影响妊娠期患者及胎儿健康。国内外多项大样本临床研究均证实，SLE患者妊娠相关并发症如复发性流产、胚胎停育、早产、先天性心脏传导阻滞（CHB）、胎儿宫内生长受限（FGR）、胎死宫内等均显著高于非SLE患者，且与非SLE患者比，SLE孕产妇病死率升高超过20倍［4, 5］。因此，加强SLE患者生殖与妊娠管理，规范SLE患者围妊娠期监测与治疗，提高妊娠成功率、降低母婴病死率已迫在眉睫。
SLE患者生殖与妊娠管理涉及内容多、情况复杂，根据妊娠与生育发生发展过程，主要包括孕前准备（孕前咨询、妊娠风险评估、妊娠时机选择、辅助生育措施选择）、妊娠期疾病监测与治疗、胎儿监测与并发症诊治、产后随访与哺乳注意事项及新生儿监护的母婴全程管理。本指南以此自然过程为线索，联合相关学科共同完成。本指南的制订主要基于如下两项原则：（1）SLE患者围妊娠期管理的最终目标是减少疾病与妊娠间的相互影响，降低妊娠并发症发生率，最大限度地提高妊娠成功率和母婴存活率；（2）SLE患者为妊娠高风险人群，应遵循相关国家政策，在本指南指导下，根据患者和胎儿的具体情况规范诊治、严密监测。为更好地贯彻本指南，建议由风湿免疫科医生为主导，协同产科、生殖医学、计划生育学科、儿科、超声科等相关学科，组成多学科协作团队，指导患者和家属共同制订最佳诊疗方案。
指南形成方法
本指南的设计与制订遵循世界卫生组织2014年发布的《世界卫生组织指南制订手册》［6］及2021年中华医学会发布的《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》［7］。指南的撰写参考国际实践指南报告标准（reporting items for practice guidelines in healthcare，RIGHT）［8］。
1.指南发起机构：本指南由国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、国家妇产疾病临床医学研究中心、中国风湿免疫病相关生殖及妊娠研究委员会（CHOPARD）、国家风湿病数据中心（CRDC）、中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）共同发起。启动时间为2021年3月，审稿时间为2022年3月，定稿时间为2022年7月。
2.指南工作组：本指南成立了多学科工作组，包括以风湿免疫科为主的多学科团队，涵盖辅助生殖医学、计划生育学科、产科、儿科、心脏超声科、循证医学等学科专家，根据职责分为指南指导委员会、指南撰写组、专家组和证据评价组。其中，指南指导委员会由2名首席临床专家和1名首席方法学家组成，其主要职责为监督指南制订过程、审定指南全文和提供指南制订必要的咨询和指导；指南撰写组由本领域具有较多研究经验的专家组成，其主要职责为提出具体的临床问题、撰写和修改推荐意见；专家组同样亦是由本领域经验丰富的专家组成，其主要职责为对临床问题的重要性和初拟的推荐意见进行投票；证据评价组由兰州大学循证医学中心/兰州大学GRADE中心指南方法学专家团队组成，其主要职责是对指南确定的临床问题进行证据检索、评价与分级。所有工作组成员均填写了利益声明表，工作组所有成员均不存在与本指南直接的利益冲突，因此均不受限地参与指南制订的全程。
3.指南注册与计划书撰写：本指南已在国际实践指南注册平台上注册并上传计划书（注册号：IPGRP-2022CN298）。
4.指南使用者与应用的目标人群：本指南供诊治SLE相关生殖与妊娠涉及的多种临床和辅助科室医师及SLE妊娠诊疗与管理相关的专业人士使用。目标诊治人群为SLE生殖与妊娠患者。
5.临床问题的遴选和确定：首先指南撰写组成员在征求各方意见和建议后，充分查阅、复习和总结国内外发表的SLE相关生殖与妊娠领域涉及的临床表现、生殖保护、孕前咨询、妊娠期及产褥期管理、治疗和预后相关的研究，特别是我国学者发表的代表我国患者诊治经验的数据，同时参考其他国际组织和国家发表的风湿免疫病相关生殖、妊娠等诊治指南及共识。在充分评价国内外证据的基础上，结合利益相关人员的深度访谈结果，通过归类、去重、合并，初拟31个临床问题。再通过一轮德尔菲调查对临床问题的重要性进行调研，重要性评分采用7分制Likert量表（1~7分：问题重要性递增），同时请临床医师补充重要的临床问题，最终按照重要性排序结果及专家意见，遴选出13个本指南关注的临床问题。
6.证据检索：证据评价组针对最终纳入的临床问题，按照人群、干预、对照和结局（population，intervention，comparison and outcome，PICO）的原则对其进行解构，并根据解构的问题检索。检索的数据库包括MEDLINE、Cochrane Library、Web of science、中国生物医学文献、万方数据库和中国知网数据库，亦有英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）、苏格兰校际指南网络（SIGN）、美国风湿病学会（ACR）、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和亚太风湿病学会联盟（APLAR）等官方网站，补充检索Google学术网站，从纳入文献的参考文献中手工补充相关文献。检索时间为建库至2021年10月。检索词主要包括SLE、妊娠、新生儿狼疮综合征（NLS）、疫苗等。
7.证据的纳入与排除标准：主要纳入：（1）研究对象为符合SLE诊断的孕产妇或NLS；（2）干预及对照措施、结局指标不限制；（3）研究类型为系统评价、Meta分析、随机对照试验、队列研究、病例对照和病例系列研究。排除了重复发表的文献、会议摘要、述评等。若检索发现有方法学质量较高的系统评价，则直接纳入支持指南的推荐意见。若现有系统评价的方法学质量低，或筛选后发现某一问题无系统评价时，则选择高质量的随机对照试验支持指南的推荐意见，若无系统评价或随机对照试验，则纳入观察性研究支持推荐意见。
8. 证据的评价与分级：证据评价组运用系统评价偏倚风险评价工具（a measurement tool to assess systematic reviews，AMSTAR）［9］对纳入的系统评价及Meta分析进行偏倚风险评价；使用Cochrane偏倚风险评价工具（risk of bias，ROB）［10］对随机对照试验研究进行偏倚风险评价；使用诊断准确性研究的质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS‐2）［11］对诊断准确性试验研究进行偏倚风险评价，使用纽卡斯尔‐渥太华量表（Newcastle‐Ottawa scale，NOS）［12］对观察性研究进行偏倚风险评价。评价过程由两人独立完成；若存在分歧，则共同讨论或咨询第三方解决。使用推荐意见分级的评估、制订及评价（GRADE）方法［13］对证据体和推荐意见进行分级，见表1。
9. 推荐意见的形成：专家组基于证据评价组提供的证据总结表，同时考虑我国患者的偏好与价值观、干预措施的成本与利弊后，提出了符合我国临床诊疗实践的推荐意见，于2022年3月进行一轮德尔菲调查，共邀请58名专家参与，收到来自58名专家的78条反馈意见，所有推荐意见均达成共识（共识标准：每条推荐意见共识率>85%）。
10.推荐意见的外审和批准：推荐意见在提交指导委员会审批前，需交由外审专家审阅，根据其反馈进行完善，最后由专家组提交指南指导委员会批准。
11.指南的传播与实施：指南发布后，本指南工作组将主要通过以下方式对指南进行传播和推广：（1）在专业期刊、网站、学术会议中介绍；（2）有计划地在我国部分省份组织指南推广专场，确保临床医师及其他利益相关群体充分了解并正确应用该指南。
12.指南的更新：计划在3~5年内对本指南的推荐意见进行更新，按照国际指南更新要求的方法进行。
指南
1.SLE患者如何做孕前准备
推荐意见1.1：SLE患者应在符合妊娠条件且完成孕前咨询与风险评估后，按计划备孕（强推荐，低质量证据）
尽管随着诊治水平的提高，SLE患者妊娠成功率日益增高，但与健康女性比，女性SLE患者妊娠具有更高的母胎风险，仍属于高危妊娠；计划内妊娠、孕前全面细致的风险评估及危险分层是成功妊娠的关键［14］。计划妊娠的SLE患者妊娠期间疾病复发率低，即使出现疾病活动，亦以轻度活动为主，活产率较高，不良妊娠结局发生率较低。美国一项多中心前瞻性研究（PROMISSE）随访385例病情稳定的SLE患者，不良妊娠发生率为19.0%（95%CI 15.2%~23.2%），胎儿死亡率4%，新生儿死亡率1%，早产率9%；妊娠中期、晚期出现重度狼疮活动的发生率分别为2.5%和3.0%。我国一项前瞻性研究随访了130例按计划妊娠的SLE患者，妊娠期间38例（29.2%）出现SLE活动，其中30例（78.9%）轻度活动，5例（13.2%）中度活动，3例（7.9%）重度活动，40例（30.8%，包括28例早产）发生1种或1种以上不良妊娠结局［15］。
所有育龄期SLE患者无论有无生育需求，在计划妊娠前均应采取严格的避孕措施，以避免非计划妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宫内节育器（IUD）、工具避孕、口服避孕药及皮下埋植避孕药等。所有SLE患者均可选择工具避孕，通常单独工具避孕达不到严格避孕的效果，应配合其他避孕措施共同使用。多项SLE相关血栓风险评估的前瞻性研究显示，病情稳定的SLE患者服用含雌孕激素的复合口服避孕药并不增加SLE病情复发风险，迄今为止，尚无证据显示单纯含孕激素的避孕药和IUD能增加SLE病情复发的风险。但抗磷脂抗体（APLs）阳性、肾病综合征及既往有血栓病史的患者不建议口服含雌激素成分的避孕药。
推荐意见1.2：有生育需求的SLE患者行孕前咨询及妊娠风险综合评估，评估内容包括妊娠风险、分析不良妊娠结局相关因素、妊娠期用药及适当的妊娠计划等（强推荐，低质量证据）
每一位有生育需求的SLE患者均应常规接受孕前咨询及妊娠风险评估（表2）。通过全面细致的评估，制订个体化妊娠监测计划及恰当的预防策略，可显著降低不良妊娠结局的发生风险。PROMISSE研究已证实，SLE妊娠相关胎儿和孕妇不良事件的主要危险因素包括SLE病情活动或复燃、既往狼疮肾炎病史、口服大剂量糖皮质激素、孕前6个月病情活动及APLs阳性等［16］。SLE患者的妊娠风险评估内容除了对所有孕妇均常规需要了解的内容外，亦应包括如下内容：（1）SLE病情活动度：根据系统性红斑狼疮妊娠疾病活动指数（systemic lupus erythematosus pregnancy disease activity index，SLEPDAI）［17］和医师对病情整体评估（physician global assessment，PGA）评估SLE病情活动度；（2）脏器损害：主要包括狼疮肾炎、血液系统、心脏损害、肺动脉高压、肺间质病变、神经精神性狼疮等重要脏器损害。狼疮肾炎是导致SLE妊娠期并发症显著增加的重要危险因素，孕前应行全面评估，包括尿常规、尿沉渣、24 h尿蛋白定量、血清肌酐水平及肾小球滤过率等；（3）既往妊娠史及血栓事件史；（4）自身抗体：SLE患者孕前检查应包括抗心磷脂抗体（ACL）、抗β2糖蛋白Ⅰ（β2GPⅠ）抗体、狼疮抗凝物（LAC）、抗SSA抗体和抗SSB抗体等；APLs显著增加SLE患者早期反复流产、中晚期胎死宫内、子痫前期及子痫、HELLP综合征等各种病理妊娠风险；抗SSA抗体和抗SSB抗体用于评估妊娠期胎儿发生心脏结构异常与传导阻滞的风险；（5）当前用药：参考多个风湿免疫患者妊娠期安全用药指南建议，备孕期间可用的药物包括小剂量糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂（环孢素A、他克莫司），建议糖皮质激素用量小于醋酸泼尼松15 mg/d或等效剂量的非含氟类糖皮质激素；备孕期间需停用的药物包括甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、沙利度胺（见推荐意见4）。
SLE患者孕前咨询的另一项重要内容为向SLE患者及其家属充分告知妊娠的风险及潜在的妊娠相关并发症，根据个体化风险评估结果充分告知可能发生的不良事件，并了解患者及其家属的需求与期望。
推荐意见1.3：病情稳定的SLE患者应在符合辅助生殖技术（ART）指征的情况下，考虑使用ART受孕（弱推荐，低质量证据）；建议合并APLs阳性的SLE患者，在ART治疗的同时接受低分子肝素抗凝和/或小剂量阿司匹林治疗（弱推荐，低质量证据）
SLE疾病本身通常不影响患者的生育能力，但受孕时年龄较大、药物暴露、环境因素及重要器官损害等多种因素导致SLE患者的生育能力衰减。一项系统性评价纳入46项研究4 704例SLE患者，结果显示，接受环磷酰胺治疗及其累积剂量是SLE患者发生卵巢早衰的独立危险因素［18］。随着现代ART的不断进步和推广应用，低生育能力的SLE患者亦有使用ART助孕的需求。SLE相关ART的研究显示，ART带给低生育能力的SLE患者成功妊娠的获益高于风险。ART最常用的操作是体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET），SLE患者行ART的适应证包括：（1）符合不育症的诊断标准：未采取避孕措施的正常性生活一年而未妊娠者；（2）符合IVF-ET的指征：配子运输障碍、子宫内膜异位症、排卵障碍、男方因素、免疫因素、不明原因。选择符合ART适应证的SLE患者行IVF-ET是相对安全和有效的。一项探讨SLE患者接受IVF-ET治疗转归的回顾性研究，纳入了37例SLE［包括8例伴有APLs阳性，4例继发抗磷脂综合征（APS），10例原发性APS患者］女性，接受97次IVF-ET治疗，8例在体外受精（IVF）周期内或之后发生并发症（8%），4例SLE复发，4例发生血栓栓塞事件［19］。IVF-ET的控制性卵巢刺激使血清雌二醇水平明显高于生理状态，可能会诱发SLE活动及增加动静脉血栓形成的风险，因此建议在IVF期间，对APLs阳性但不满足2006年悉尼修订APS分类标准的患者使用预防剂量的低分子肝素治疗，对符合APS分类标准的患者建议行治疗量的低分子肝素治疗，在刺激卵巢时开始使用，取卵前24 h~36 h停用，取卵后继续使用。若未发生妊娠，抗凝治疗一直持续至血清雌二醇水平恢复或接近生理状态。
2.SLE患者如何选择妊娠时机
推荐意见2：SLE患者在同时满足下述条件时方可考虑妊娠：SLE病情稳定≥6个月、口服泼尼松≤15 mg/d（或等效剂量的非含氟类糖皮质激素）、停用可能致畸药物（如环磷酰胺、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、来氟米特、雷公藤等）至所需时间、24 h尿蛋白定量≤0.5 g且无重要脏器损害。不推荐有如下任意情况者妊娠：肺动脉高压、重度限制性肺疾病［如用力肺活量（FVC）<1 L］、严重心力衰竭、慢性肾衰竭［血肌酐≥247 μmol/L］、既往严重的子痫或子痫前期以及难以控制的HELLP综合征导致胎儿丢失、既往6个月曾出现SLE病情活动、卒中（强推荐，极低质量证据）
关于SLE妊娠的最佳时机、禁忌证目前并无高质量循证医学证据支持，主要基于临床观察研究结果与临床专家共识［20］。SLE患者在妊娠前需维持疾病处于缓解期一定的时间，从而降低妊娠期病情活动的风险。通常SLE病情稳定、无脏器功能不全，且药物剂量稳定6个月以上即可妊娠，但最佳稳定时长仍存在一些争议。EULAR建议，根据SLE患者脏器损害程度等因素决定备孕前需病情稳定6~12个月。
预测妊娠不良结局的最强危险因素是妊娠前6个月内SLE病情活动。PROMISSE研究纳入了384例SLE妊娠患者，分析妊娠期间及产后SLE复发的危险因素显示，妊娠前病情缓解是避免妊娠期SLE病情活动的重要因素［21］。妊娠前SLE缓解至少6个月的患者，较妊娠前6个月内处于疾病活动者，足月分娩率（76.47% 比 23.08%）和婴儿活产率（80.39% 比 30.77%）均明显升高，发生妊娠期高血压和子痫前期/子痫（9.80% 比 15.38%）风险显著降低。亦有多项SLE相关妊娠转归的研究分别证实，妊娠前SLE病情活动使患者在妊娠期间早产（OR=2.75，95%CI 1.62~4.92）、子痫前期（OR=4.3，95%CI 1.2~15.48）、FGR（OR=2.48，95%CI 1.25~4.92）［22］等不良妊娠结局的风险均显著增高。但由于不同研究中SLE病情活动的定义略有差别，专家推荐参考PROMISSE研究定义，SLE病情活动主要基于SLEPDAI和PGA判断。在临床实践中，SLE患者出现如下情况中的任何一种情况均提示病情活动：（1）原有脏器损害加重；（2）新发脏器受损；（3）需要增加糖皮质激素和/或免疫抑制剂剂量和种类控制SLE病情。
活动性狼疮肾炎是预测不良妊娠结局的重要指标。妊娠期间出现活动性狼疮肾炎者，其狼疮病情恶化、胎儿丢失、子痫前期或子痫、早产、FGR等不良妊娠发生率均明显升高［23, 24］。肺动脉高压（PAH）尽管在SLE患者中发生率较低，但预后极差，妊娠期病死率显著升高［25］。一项系统性评价，纳入13项研究272例妊娠合并PAH者，其中结缔组织病相关PAH 17例，孕产妇病死率12%，主要死因为右心衰竭、心源性猝死、肺动脉高压危象、子痫前期和感染。近年来，尽管对PAH的深入认识及靶向药物的广泛应用，妊娠合并PAH的病死率有所降低，但仍在5%~23%［26］，且妊娠期并发症多，因此建议合并PAH者避免妊娠。SLE患者妊娠前合并晚期肾病［慢性肾脏病（CKD）Ⅳ~Ⅴ期］将增加肾功能进一步恶化的风险，有可能导致患者在妊娠期或产后需接受肾脏替代治疗［27］。SLE患者合并严重肺间质病变将导致肺活量显著降低，当用力肺活量<1 L时发生妊娠期不良事件显著增加，基于临床共识建议，当用力肺活量<1 L时，建议患者避免妊娠或考虑终止妊娠［28］。心力衰竭失代偿期显著增加孕妇死亡风险，英国一项调查孕产妇死因的研究结果显示，心源性因素是最常见死因，占20%［29］。
3.如何制订SLE患者的妊娠期随访计划
推荐意见3：SLE患者一旦确定妊娠后，由风湿免疫科、产科等相关科室医师共同根据患者的个体情况制订妊娠期随诊计划，密切监测患者病情变化及胎儿生长、发育情况（强推荐，极低质量证据）
鉴于SLE患者妊娠期间病情的复杂多变性，由风湿免疫科医师主导的多学科协作团队更有利于SLE妊娠管理［30］，增加活产率，降低妊娠丢失率［31］，根据不良妊娠风险分层制订个体化随访计划（表3），可显著降低妊娠期并发症的发生风险。
目前尚缺乏循证医学证据支持SLE患者的最佳妊娠期监测频率。多项SLE研究均建议，SLE患者在确定妊娠后，应根据患者的具体情况考虑整个妊娠期间的随诊频率。推荐妊娠28周前每4周随诊1次，自第28周始每2周随诊1次。但由于患者在孕28周后病情变化较快，因此随诊间隔应由风湿免疫科、产科医师根据具体情况确定。在明确妊娠后，需行胎儿彩色多普勒超声检查，明确胎儿的确切胎龄。
产科随访内容包括常规产科检查、血压监测、胎心监测，在妊娠16周后定期行胎儿彩色多普勒超声检查，以监测胎儿的生长情况及是否发生畸形。如出现FGR或子痫前期表现，则应缩短随诊间隔；在妊娠28周后，每2周行1次脐带动脉血流多普勒超声检查，监测胎儿血供情况；自妊娠28周始，原则上应每2周进行1次胎儿监测。如有异常，可每周行脐带动脉血流多普勒超声检查和胎儿监测。
如抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性，在条件允许情况下，从妊娠16周始定期行胎儿超声心动图检查，监测胎儿心脏结构及传导情况（见推荐意见7）。
4.妊娠期SLE患者如何应用糖皮质激素、羟氯喹及免疫抑制剂等药物
推荐意见4：根据病情活动度和脏器损害程度，选择口服糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂单用或联用以控制妊娠期SLE患者的病情、治疗疾病复发与进展（弱推荐，低质量证据）；根据病情，尽可能使用能够控制疾病所需的最低剂量的非含氟糖皮质激素（强推荐，低质量证据）；若无禁忌或不耐受，建议在妊娠期全程持续服用羟氯喹（弱推荐，低质量证据）。不推荐妊娠期应用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特等药物（强推荐，低质量证据）
大多数SLE患者在妊娠期间需要使用药物来维持病情稳定，病情的良好控制对SLE患者和胎儿的结局至关重要。由于一些药物在备孕期和妊娠期的使用存在安全性担忧，因此需慎重选择（表4）。
糖皮质激素是控制SLE病情的基础药物，对患者和胎儿的良好妊娠结局至关重要［32, 33, 34］，有证据支持在妊娠期使用糖皮质激素是安全的［35, 36］。胎盘中11β-羟类固醇脱氢酶可降解不含氟的糖皮质激素，因此，醋酸泼尼松剂量小于20 mg/d时基本不进入胎儿循环。由于糖皮质激素有增加妊娠期高血压、糖尿病、感染等风险［37］，并有可能导致FGR、胎膜早破等［38］，因此，应尽量使用最小的可控制病情的剂量，建议维持剂量为泼尼松≤15 mg/d（或等效的其他不含氟的糖皮质激素）。对孕前病情稳定的SLE患者妊娠期间无必要额外增加糖皮质激素的剂量。现有证据显示，为防止妊娠期SLE复发预防性加用糖皮质激素或增加糖皮质激素剂量并无获益。
羟氯喹可降低SLE妊娠患者的疾病活动度及复发风险，改善妊娠结局，并在预防子痫前期及新生儿心脏传导阻滞方面发挥作用，且对新生儿无明确不良影响［39, 40, 41, 42, 43］。一项美国和加拿大共同组织的免疫性疾病相关妊娠的前瞻性注册研究，纳入873例自身免疫病妊娠女性，其中279例妊娠期应用羟氯喹，结果显示，使用羟氯喹并未显著增加结构性出生缺陷及其他不良事件［44］。
SLE患者妊娠期间使用硫唑嘌呤和钙调磷酸酶抑制剂（环孢素A、他克莫司）未发现其致胎儿畸形，同时可降低疾病复发的风险，有助于控制病情并改善胎儿结局［45, 46, 47, 48］，如病情需要，可考虑使用。
由于有致畸的可能，女性SLE患者在备孕期应停用沙利度胺、甲氨蝶呤［49］、吗替麦考酚酯［50］、环磷酰胺［51］、来氟米特［52, 53, 54］等药物，强烈建议在孕前一定时间内停用这些药物，其中沙利度胺、甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯应停用3个月，环磷酰胺应停用6个月［57, 58, 59, 60］。来氟米特可经肝肠循环被再吸收，停药后2年方可自然消除，因此建议应用螯合剂消胆胺清除（8 g，3次/d，连续11 d）后停药6个月方可备孕［58，61, 62］。一项纳入81例乳腺癌患者孕中晚期接受包含环磷酰胺的化疗方案治疗的研究显示，环磷酰胺并未显著增加胎儿致畸风险［55］，在SLE病情重度活动或危及生命且常规治疗效果不佳时，需与患者及其家属充分沟通后方可考虑应用。
目前用于SLE治疗的生物靶向药物，包括贝利尤单抗、泰它西普和利妥昔单抗的妊娠期安全性数据有限，因此妊娠期间应尽量避免应用，仅当对患者的潜在益处大于风险时，在仔细权衡利弊后方可考虑应用。
男性SLE患者在备孕期推荐使用的药物包括羟氯喹和硫唑嘌呤；基于男性SLE患者小样本研究显示，条件允许时继续应用甲氨蝶呤［56, 57］、吗替麦考酚酯［58］、柳氮磺吡啶、来氟米特、钙调磷酸酶抑制剂和非甾体抗炎药［59］。尽管柳氮磺吡啶可能会可逆性影响精子数量和质量，但目前尚无数据提示存在致畸效应。如出现受孕困难，建议行精子分析。男性备孕前环磷酰胺至少停用12周，沙利度胺至少停用4周。尽管利妥昔单抗、贝利尤单抗、泰它西普等生物制剂在男性生殖方面无相关安全性数据，但考虑到男性精子IgG浓度仅为外周血IgG浓度的10%［60］，且母亲接受上述药物治疗时并未发现明确的致畸效应，因此在临床医生权衡利弊下可考虑继续使用［61］。
5.如何处理SLE患者妊娠期出现的疾病复发或进展
推荐意见5.1：SLE患者妊娠期出现疾病复发或进展，应根据疾病与脏器损害严重程度进行分层治疗（强推荐，低质量证据）。妊娠过程中出现轻度活动者可考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素治疗（弱推荐，极低质量证据）；中重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗，必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂治疗（弱推荐，低质量证据）
多项SLE妊娠期评估病情活动的研究均已证实，SLE患者妊娠期及产后3个月病情复发比例明显增加，复发率为25%~65%［63, 64］，显著高于非妊娠期SLE患者。一项纳入37项研究共计1 842例SLE患者的2 751次妊娠的系统分析显示，妊娠期SLE复发率为25.6%，妊娠使SLE疾病活动的风险显著增加（HR=1.59，95%CI 1.27~1.96）［65］。SLE复发可以发生在妊娠的任何时期，大多数病情复发为轻度，表现为皮疹、关节炎、轻度贫血、轻度血小板减少、少量尿蛋白、补体轻度减低等。孕前病情控制稳定的情况下，妊娠期间SLE病情重度活动发生率明显减低，且妊娠期全程应用羟氯喹能降低疾病活动风险。
SLE患者妊娠期出现病情活动，应根据疾病活动度及受累器官类型和严重程度制订个体化糖皮质激素及免疫抑制剂治疗方案。病情轻度活动者，推荐使用小剂量非含氟类糖皮质激素（泼尼松≤20 mg/d），可联用免疫抑制剂，以减少糖皮质激素妊娠期累积使用剂量，降低发生长期不良反应的风险。病情中重度活动者，推荐使用相当于泼尼松1 mg·kg-1·d-1的非含氟类糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗，同时联合免疫抑制剂治疗。与糖皮质激素常规治疗剂量比，大剂量糖皮质激素冲击治疗可使疾病快速获得控制，而不良反应发生率并未显著升高。使用糖皮质激素和免疫抑制剂时应根据疾病活动度、妊娠周数等对剂量酌情调整。相当于泼尼松>10 mg/d的糖皮质激素剂量可增加早产、胎膜早破和FGR的风险［66］，病情控制后应尽快将糖皮质激素减至最小有效剂量。静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）是妊娠期可以选择应用的治疗方案，可部分改善SLE患者血液系统及肾脏损害。
推荐意见5.2：SLE患者妊娠期出现狼疮肾炎复发，应与妊娠期高血压、子痫前期及子痫进行鉴别（强推荐，极低质量证据）；轻度狼疮肾炎者可考虑予中等剂量非含氟类糖皮质激素治疗（弱推荐，极低质量证据）；中重度活动者可考虑使用大剂量非含氟类糖皮质激素或糖皮质激素冲击治疗，必要时联合妊娠期可用的免疫抑制剂（弱推荐，低质量证据）
狼疮肾炎是SLE患者最常见的脏器损害之一，妊娠期间发生狼疮肾炎的风险显著增高，既往存在狼疮肾炎者妊娠期间狼疮肾炎复发风险更高（OR=2.66，95%CI 1.51~4.70）。一项纳入81例SLE合并狼疮肾炎者的111次妊娠的研究分析显示，妊娠期及产后狼疮肾炎复发率约为30%［67］。另一项研究显示，妊娠期复发的SLE患者中75%者合并狼疮肾炎。健康人妊娠期由于肾血流增加亦可能出现少量蛋白尿；SLE患者妊娠期尿蛋白升高可能存在多种原因，需仔细鉴别。由于妊娠中晚期发生的子痫前期/子痫与狼疮肾炎复发均可表现为尿蛋白升高、下肢水肿、高血压及肾功能受损等，因此狼疮肾炎复发与子痫前期的鉴别诊断极具挑战性，甚至只有在终止妊娠或依据经验性治疗后的治疗反应才能获得结论。补体C3减低、抗双链DNA抗体水平升高、活动性尿沉渣及其他SLE活动性表现，如皮疹、关节炎及血液系统表现等有助于提示狼疮肾炎活动，同时亦需警惕狼疮肾炎复发与子痫前期两者同时存在的可能性。
轻度狼疮肾炎活动者可考虑应用相当于泼尼松<0.5 mg·kg-1·d-1的非含氟类糖皮质激素；对中重度狼疮肾炎活动者，可大剂量口服或静脉输注糖皮质激素或甲泼尼龙冲击治疗及IVIG，同时可予β受体阻断剂、钙离子拮抗剂控制血压，由于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物可能会导致不可逆性的胎儿肾功能受损、胎儿丢失及潜在的致畸作用，因此妊娠期禁用［68］。如妊娠接近足月，在治疗狼疮肾炎的同时，密切监测血压及子痫前期相关症状，必要时终止妊娠以缓解潜在子痫前期的可能，并尽早启动狼疮肾炎治疗。
推荐意见5.3：SLE患者妊娠期出现血小板减少时，建议结合血小板减少程度与相关临床表现、孕龄、SLE病情活动度及既往药物治疗史综合判断后予以治疗，可考虑使用非含氟类糖皮质激素、IVIG、钙调磷酸酶抑制剂和硫唑嘌呤等（弱推荐，低质量证据）
血小板减少是SLE患者妊娠期疾病复发的常见临床表现之一。我国一项关于SLE相关血小板减少的回顾性研究发现，SLE患者妊娠期血小板减少发生率为23%~54%，且可发生于妊娠的各个时期，包括产后。SLE患者妊娠期发生血小板减少的病因非常复杂，常见病因包括SLE病情活动、血栓性微血管病、妊娠期高血压性疾病（子痫前期/子痫、HELLP综合征）、感染及药物因素等。外周血涂片有助于明确因血小板聚集导致的假性血小板减少及有无外周破碎红细胞等血栓性微血管病性表现；必要时可完善骨髓细胞形态学检查，有助于明确骨髓造血异常情况；来自CSTAR的SLE多中心前瞻性注册研究数据表明，SLE患者白细胞减少、狼疮肾炎、低补体血症和SLEDAI评分升高为SLE相关血小板减少的独立危险因素［69］。关于SLE合并血小板减少的系统性评价显示，SLE患者APLs阳性或合并APS患者发生血小板减少的风险显著增加（OR=2.48，95%CI 2.10~2.93）［70］。妊娠合并子痫前期、HELLP综合征，血小板减少发生率为5%~21%［71］。
不同原因所致的SLE患者血小板减少的处理原则不同，应仔细鉴别后酌情处理。值得注意的是，SLE相关血小板减少的治疗目标是，维持安全水平的血小板计数以防止发生出血，而不是使血小板计数恢复正常。当前SLE相关血小板减少的治疗策略缺乏高质量循证医学证据及公认的专家共识/指南指导，临床中主要参考免疫相关血小板减少症的诊治指南［72, 73］，糖皮质激素、IVIG可作为一线治疗；IVIG推荐用法为400 mg·kg-1·d-1，3~5 d，如有必要，1~2周后可重复应用。对重度血小板减低合并严重、危及生命的出血风险时，可考虑静脉甲泼尼龙冲击治疗，对糖皮质激素依赖或抵抗者，可考虑应用重组人血小板生成素、或联合钙调磷酸酶抑制剂（环孢素A、他克莫司）、硫唑嘌呤等妊娠期可应用的免疫抑制剂。通常血小板计数>50
推荐意见5.4：SLE患者妊娠期间出现肺动脉高压（PAH）或原有PAH加重时，建议在孕22周前终止妊娠（弱推荐，极低质量证据）；如继续妊娠，建议转至专业的肺动脉高压诊治中心进行评估、治疗和密切随访，可考虑给予前列环素类似物和/或磷酸二酯酶5抑制剂治疗（弱推荐，极低质量证据）
部分SLE患者妊娠期间出现新发PAH，具体发病机制未明。妊娠期间孕酮和雌激素水平升高，导致肺血流显著增加，使得右心负荷明显增加。妊娠后期心脏整体负担进一步加重，分娩期不断升高的腹腔压力及应激状态使血流动力学发生急剧改变，每一次宫缩导致300~500 ml血液从胎盘回至体循环；胎儿娩出后腹腔压力骤减导致每搏输出量和心输出量显著增加，因此围产期极易发生心源性休克［74］。因此对妊娠期新发PAH者，建在孕22周前终止妊娠，如患者坚持妊娠，必须转至有丰富诊治经验的肺动脉高压诊治中心进行全面评估和密切随访。妊娠期可应用PAH靶向治疗药物，包括磷酸二酯酶5抑制剂（西地那非、他达拉非）和前列环素类似物（伊洛前列素、曲前列尼尔）。内皮素受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶激动剂等因有明确致畸风险，不建议妊娠期应用。
6.如何处理合并APLs阳性的SLE患者的妊娠
推荐意见6：APLs阳性的SLE患者妊娠期应根据既往有无病理妊娠史、血栓史及APLs阳性类型进行分层，制订个体化的治疗方案，推荐使用低剂量阿司匹林和/或低分子肝素进行治疗（强推荐，高等质量证据）；若无禁忌或不耐受，推荐妊娠期全程服用羟氯喹（强推荐，中等质量证据）
APLs主要包括ACL、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体和LAC［75］；约30%的SLE患者合并APLs阳性，部分患者出现持续中高滴度的APLs且合并复发性流产、孕
多项APS患者妊娠期干预的研究均证实，阿司匹林和/或肝素在APLs阳性患者妊娠期间应用能显著改善妊娠结局［77, 78］。一项系统性分析评价了11项1 672例持续APLs阳性的女性患者，其中包括9项随机对照研究和2项半随机对照研究，结果显示，妊娠期接受阿司匹林和肝素（普通肝素、低分子肝素）治疗与安慰剂或单用阿司匹林治疗比，能显著提高活产率（RR=1.27，95%CI 1.09~1.49），且未出现严重不良反应及致畸作用［79］。参考多项国际产科APS诊治指南建议，根据产科临床表现不同，以及既往有无血栓病史和APLs类型进行分层，制订APLs阳性者的个体化治疗策略。（1）既往无血栓病史的早期反复流产或晚期妊娠丢失的APLs阳性SLE患者：建议在尝试受孕时开始应用低剂量阿司匹林治疗（50~100 mg/d），并在证实宫内孕后开始预防剂量的低分子肝素治疗。APS患者小样本的研究显示，与单用阿司匹林比，肝素联合阿司匹林能显著降低妊娠丢失风险，并增加新生儿活产率［80］。（2）既往无血栓病史但出现胎盘功能不全相关早产的APS患者：建议阿司匹林治疗（50~100 mg/d），孕早期开始，并持续整个孕期，建议同时联用预防剂量低分子肝素治疗。当阿司匹林治疗失败或当胎盘检查提示大量蜕膜细胞炎症或血管病变和/或血栓形成时，建议阿司匹林联合治疗剂量低分子肝素抗凝治疗。（3）既往有血栓病史的APS患者：在妊娠期应接受治疗剂量低分子肝素抗凝治疗。如合并病理妊娠史，建议在妊娠期采用治疗剂量低分子肝素联合阿司匹林治疗。（4）临床无相关表现的APLs阳性SLE患者：如何处理尚缺乏高质量的系统评价及临床研究证据，建议单用阿司匹林治疗（50~100 mg/d）。（5）难治性产科APS患者：通常指经过规范的阿司匹林联合低分子肝素抗凝治疗仍发生不良妊娠结局的APS患者，目前尚无高质量的系统评价及临床研究证实有效的二线治疗方案。建议在妊娠前开始使用阿司匹林和羟氯喹联合治疗的基础上，在妊娠期前3个月可考虑加用小剂量（≤10 mg/d）泼尼松或同等剂量的非含氟类糖皮质激素。有限的APS妊娠转归的研究结果显示，静脉应用丙种球蛋白、治疗性血浆置换可能为有效的治疗手段，但尚需大样本、设计良好的临床研究证实。已证实，大剂量糖皮质激素和其他细胞毒性药物（例如环孢素A等）等对该类人群无效，且在一些患者中出现副作用。
7.如何识别和防治SLE患者的胎儿心脏损害
推荐意见7：对血清抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的SLE患者，建议从孕16周始每2周进行1次胎儿超声心动图检查直至孕26~28周，以期尽早发现胎儿心脏损害（弱推荐，低质量证据）。如无禁忌，推荐孕前开始使用羟氯喹以预防胎儿发生心脏异常（强推荐，低质量证据）。若胎儿出现心律失常、瓣膜受损、心肌病或心内膜弹力纤维增生，建议口服地塞米松治疗（弱推荐，低质量证据）
8.如何早期识别SLE患者的妊娠期并发症，如早产、FGR、子痫前期/子痫等
推荐意见8：早期识别发生妊娠期并发症相关危险因素，包括狼疮肾炎、SLE病情活动、高血压、APLs阳性和妊娠期间使用大剂量糖皮质激素（强推荐，低质量证据）；妊娠16周前可考虑开始应用阿司匹林以降低SLE患者发生子痫及子痫前期风险（弱推荐，低质量证据）
9.如何确定SLE患者终止妊娠的指征及方式
推荐意见9：SLE患者病情稳定、孕龄满39周且胎儿发育成熟时，建议终止妊娠；如无剖宫产指证，建议采取阴道试产（弱推荐，低质量证据）。出现如下任意情况时，建议尽早终止妊娠：妊娠前3个月即出现明显的SLE病情活动、SLE病情严重危及母体安全、妊娠期监测发现胎盘功能低下危及胎儿健康、重度妊娠期高血压、精神和/或神经异常、脑血管意外事件、弥漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度PAH、24 h尿蛋白定量≥3 g（强推荐，极低质量证据）
10.SLE患者哺乳的注意事项
推荐意见10：若SLE患者本人有意愿且无禁忌，鼓励SLE患者哺乳（强推荐，低质量证据）；建议产后应用哺乳期可使用的药物维持SLE病情稳定，包括口服糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤、钙调磷酸酶抑制剂（弱推荐，低质量证据）；哺乳期应禁用环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特、甲氨蝶呤（强推荐，低质量证据）
11.如何识别和治疗NLS
推荐意见11：抗SSA抗体和/或抗SSB抗体阳性的SLE妊娠患者，推荐对其新生儿进行皮肤、心脏、肝脏、血液、神经系统检查（强推荐，极低质量证据）。如确诊为新生儿狼疮心脏受累者，应尽早转诊至儿童心脏病专科进行诊疗，必要时植入永久性心脏起搏器（强推荐，低质量证据）；如为新生儿狼疮其他临床表现者，推荐以对症支持治疗为主（强推荐，低质量证据）；建议婴儿定期随诊至9月龄~1岁，或血清抗SSA抗体、抗SSB抗体转阴（弱推荐，极低质量证据）
12.如何对SLE患者进行产后监测
推荐意见12：如SLE患者分娩时病情稳定，建议产后维持原治疗方案，产后4~6周随访，行SLE病情评估后酌情调整治疗方案，并密切随诊至产后6~12个月（弱推荐，极低质量证据）；APLs阳性者建议产后12~24 h重新启动抗凝治疗，预防性抗凝治疗至产后4~6周；既往有血栓病史者恢复原长期抗凝治疗方案（弱推荐，极低质量证据）
13.如何制订SLE患者的幼儿疫苗接种计划
推荐意见13：SLE患者所生新生儿，如未合并先天性免疫缺陷且无其他禁忌，推荐按计划接种疫苗（强推荐，低质量证据）。孕中晚期或哺乳期接受生物制剂治疗的SLE患者，其所生的新生儿应在出生后至少6个月内避免接种减毒活疫苗（弱推荐，低质量证据）
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