研发前沿 | 两篇专利一模一样？
最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括KRAS G12C（南京明德/广州百霆/亚盛/泽璟），DNA-PK（成都百裕），SGRM（南京明德），RORγt（东阳光），IDO（和记黄埔），BTK C481S（迪哲），ATM（南京明德）
KRAS G12C靶点最近公开了多篇专利，申请人包括南京明德新药/广州百霆/苏州亚盛/苏州泽璟。
南京明德新药公开了两篇KRAS G12C抑制剂专利（WO2021147965/WO2021147967）,奇怪的是这两篇专利一模一样，从权利要求、优先权信息、文本内容来看，没有任何区别。这是为什么呢？
本人资历尚浅，从来没见过这样的情况，百思不得其解；直到某个同学说了句：“会不会是因为这里面有*********，申请两篇专利****啊，后面授权的时候把权利要求缩减一下就*****了”。顿时觉得十分的合理，可能就是这样的吧。看到这里的朋友如果有独到的见解，欢迎留言讨论。在此，也感谢提供案例的张同学。
南京明德新药在这两篇专利里（专利化合物数：16），参照的阳性分子是AMG-510，采用苯酚环和吡啶环连接成大环的方式突破原研专利。看到这个大环有点眼熟，依稀记得在哪里见过；检索了下，发现了广东新契和默克的专利，他们同样都是大环策略，同样的位置连接。甚至，广东新契的Example 2A/2B和南京明德新药最优的分子WX003都是一模一样的。
按照优先权日排序，广东新契最早，南京明德新药最晚；不论从授权前景还是侵权风险来看，南京明德新药的这两篇专利都很堪忧啊。如果正如某同学说的，确实是准备**的话，那是比较麻烦的了。
南京明德新药这两篇专利还有个有意思的地方：在最早的优先权文本中（当然，两篇的优先权文本也是一样的），只有具体的分子结构和计算机模拟的结果，没有合成及活性测试部分。也就是说他们仅仅计算机模拟了下，可能已经在合成了，还没有完整的合成操作说明，便已提交优先权申请了；这个专利申请也很激进啊。虽然申请策略激进，不过仍晚了广东新契半年多的时间。
涉及KRAS G12抑制剂的专利还包括：
苏州泽璟（专利化合物数：93）
苏州亚盛（专利化合物数：58）
广州百霆（专利化合物数：60）
苏州泽璟的研发人员把AMG510的吡啶甲基位置替换成了甲基砜；苏州亚盛则是把MRTX849的哌啶-萘环部分用螺环替代，可以想象，两类结构此处的二面角是相似的；广州百霆则同时借鉴了MRTX849和ARS1620，采用拼合原理，并且把母核的左半部分改造为吡啶环，避免和ARS1620的专利冲突。
AZD7648是由阿斯利康的研究人员开发的DNA依赖蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PK）抑制剂，目前正在进行单用或者与聚乙二醇脂质体阿霉素联用治疗晚期肿瘤的I/IIa期临床试验（NCT03907969）。成都百裕制药连续公开了三篇专利（专利化合物数：25/64/47），他们的研发人员分别尝试了用脂肪（并/螺/桥）环（6461）和金刚烷片段（6463）替换阳性分子中的四氢吡喃环；以及用苯并二氢呋喃（6462）替换阳性分子中的三唑并吡啶，以此突破专利。
AZD-9567是由阿斯利康公司开发的非甾体类糖皮质激素受体调节剂（SGRM），拟用于治疗类风湿性关节炎（RA）和二型糖尿病。治疗RA的二期临床试验（NCT03368235）已于去年底公布临床结果：AZD-9567和对照组（泼尼松龙）相比，没有统计学差异。依据阿斯利康的 Clinical trials appendix Q1 2021 results update披露，AZD9567治疗二型糖尿病的二期临床试验（NCT04556760）预计今年下半年公布临床结果。
明德新药最近公开了两篇AZD-9567的me-too专利（专利化合物数：62/16）。两篇专利的改动点都是在AZD-9567的甲基吡啶酮环，其中第二篇专利（6431）增加了第二个改动位点：由吲唑改为苯并三氮唑。
LYC-55716是由Lycera Corporation开发的维A酸相关孤儿受体γt (RORγt) 激动剂。它对T淋巴细胞能够产生“双重作用”，在激活T淋巴细胞功能的同时削弱免疫抑制机制，从而使T淋巴细胞的抗癌功能更加强大。该分子也是目前唯一进入临床试验阶段的RORγt激动剂。开展的临床试验包括单药治疗实体肿瘤的I/II期临床试验（已完成）以及与Pembrolizumab联合治疗非小细胞肺癌的I期临床试验（NCT03396497，已停止招募患者）。联用试验在clinicaltrials网站上已两年未更新，加上公司官网近三年来也未更新新闻，估计该分子已经停掉了。
广东东阳光药业在RORγt激动剂这一领域深耕多年，自2016年以来公开了多篇专利，最近公开了四篇专利（专利化合物数：29/26/~183/~126）；但都没有按照LYC-55716的结构进行改造。
经过检索查证，推测前两篇专利（6326/6339）采取了拼合策略：他们把Vitae专利中手性羟甲基转变为手性氰甲基，并和武田专利中的分子拼合。第一篇专利（6326）还把武田专利分子中的吗啉环开环，衍生出一系列分子。
广东东阳光药业公开的后两篇专利（9595/9599）则是借鉴了Glenmark Pharmaceuticals两篇专利的思路。东阳光的研发人员对Glenmark专利中的吗啉和2-氮杂环丁酮部分进行替换尝试，探索了吡咯烷、哌啶、哌嗪等片段，优选出吡咯烷做进一步的优化，最终得到了二取代的手性吡咯烷片段。
东阳光两篇专利（9595/9599）的区别则在手性氰甲基那里，专利（9599）尝试了除氰甲基以外的手性片段，并且对于实施例119的手性羟乙基进行了多种前药的尝试。
东阳光对于此类结构药化空间的探索程度超过了一般的MeToo专利，在这里，我认为需要给他们的研发人员一点掌声，这才是我们希望看到的MeToo，而不是简单的增加个取代基/碳氮原子变换突破专利就完事了（当然，理想丰满、现实骨感：受限于KPI，进度、内卷的竞争、结构改造难度等等因素，大多数的MeToo还是相对简单的结构改造策略）。
和记黄埔医药最近公开一篇IDO抑制剂专利（专利化合物数：56）。关于IDO这个靶点，一度热火朝天，现在早已没了声音，详细介绍见【海外药王纷纷踩雷，IDO抑制剂消亡启示录】。从优先权日推断，和黄IDO项目的启动时间应该在默沙东三期临床失败/BMS终止三期临床试验之后了。
和黄的这篇专利参考的是BMS的Linrodostat，专利突破点在于烷基取代环己烷变成烯烃取代环己烷；环己烷另一端连接的三氟甲基吡啶片段也不是新的尝试，之前的多篇专利中已有该类结构。
MK-1026 (ARQ 531)是由ArQule公司开发的可逆结合二代BTK抑制剂，既能抑制野生型也能抑制C481S突变型BTK。2020年1月18日，默沙东以总金额约27亿美元的价格收购ArQule，获得了包括ARQ 531在内的多款小分子药物。MK-1026 (ARQ 531)目前正在进行治疗B细胞恶性肿瘤的II期临床试验。
迪哲医药这篇专利（专利化合物数：15）参考OSI专利的结构，并用MK-1026 (ARQ 531)在关键的C481S结合部位的手性四氢吡喃环替换：正好就相差一个氧原子。
AZD0156/AZD1390是由阿斯利康开发的两款ATM抑制剂，两个分子的结构非常相似。AZD0156/AZD1390先后进入临床试验研究，随后AZD0156被终止临床；AZD1390目前正在开展和放疗联用治疗脑胶质瘤的一期临床试验研究（NCT03423628）。
南京明德新药公开的这篇ATM抑制剂专利（专利化合物数：20），其结构改造思路和之前提到的DNA-PK抑制剂专利（同样是南京明德的）如出一辙；都是在结构中引入了药化中非常少见的肼结构。