研发前沿|又见南京明德新药，又见环化策略
最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括AKT（恒瑞）、THR-β（恒瑞/明德新药）、RET（同源康/创济生物）、EZH2（海思科）、TGFβR1（先声）、KHK（明德新药）
罗氏公司开发的Ipatasertib（GDC-0068）是一款靶向Pi3K/AKT信号通路的口服特异性抑制剂，能够与AKT的三种亚型相结合。Ipatasertib已经开展了四个注册性三期临床试验，包括：乳腺癌（IPATunity130/150/170）和前列腺癌（IPATential150）；目前IPATunity130/170临床试验已失败，IPATunity150仍在进行；IPATential150试验部分成功。阿斯利康开发的AKT抑制剂capivasertib（AZD5363）开展了三个三期临床试验。包括：乳腺癌（CAPItello-290/291）和前列腺癌（CAPItello-281），其临床结果将于明年公布。详见【Akt抑制剂：罗氏ipatasertib屡遭失败，竞争对手阿斯利康开始担忧了】
江苏恒瑞最近公开的专利显示，他们把AZD5363中的吡咯并嘧啶结构和哌嗪/哌啶片段通过醚键连接，形成了四环结构。（专利化合物数：12）
Madrigal Pharmaceuticals公司开发的Resmetirom (MGL-3196）是一款肝脏靶向的甲状腺激素受体β（THR-β）选择性激动剂药物。用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的二期试验结果显示了非常不错的治疗潜力，关键的三期临床（MAESTRO-NASH研究）结果预计2022年初公布。江苏恒瑞的研究人员把MGL-3196的取代异丙基部分环化成苯环，以此突破专利。（专利化合物数：8）
Viking Therapeutics的THR-β激动剂VK2809正在进行NASH适应症的二期临床试验（VOYAGE研究），预计今年11月完成。VK2809是个磷酸酯结构的前药，在肝内被CYP3A4代谢，磷酸酯水解变成活性成分VK2809A，VK2809A带有负电性的磷酸结构无法穿透组织，因此被限制在肝内从而能够实现高组织选择性。明德新药的研发人员同样采用了环化策略，把苯环上的甲基和亚甲基环化成环戊烷。（专利化合物数：50）
Selpercatinib (LOXO-292)是首个被FDA批准上市的RET抑制剂，获批的三个适应症分别为：RET基因融合阳性的转移性非小细胞肺癌，RET突变的转移性甲状腺癌，放射性碘难治性的晚期或转移性RET融合阳性的甲状腺癌。RET基因突变较为罕见，约占1~2%的非小细胞肺癌患者和10~20%的乳头状甲状腺癌(PTC)患者（RET融合）以及60%的甲状腺髓样癌(MTC)患者（RET点突变）；潜在市场容量有限。
最近公开的RET抑制剂专利包括浙江同源康和南京创济生物，加上之前文章介绍过的浙江海正和晶泰科技，至少有四家公司在做这个小适应症品种了，可能还有更多。浙江同源康的策略是把吡啶环改造为吡唑环、吡啶酮环等（专利化合物数：8），南京创济生物则是引入了亚磺酰基突破专利（专利化合物数：25）。
EZH2蛋白是一种赖氨酸甲基转移酶，它通过对组蛋白赖氨酸的甲基化，起到抑制基因表达的作用，是重要的表观遗传学靶点。Constellation公司开发的CPI-0209是一款新一代EZH2抑制剂，在临床前研究中，它表现出比其它EZH2抑制剂强10-500倍的效力，具有Best-in-Class的潜质。目前，正在开展针对晚期实体瘤和弥漫大B细胞性淋巴瘤的1/2期临床试验（NCT04104776）。
（图片来源：Constellation Pharmaceuticals Presentation ）
CPI-0209的结构暂未公开，不过从Constellation Pharmaceuticals公开的化合物专利WO 2019226491和联用专利WO2021016409可以推断它的结构（如下图所示）。可以发现，CPI-0209和第一三共的EZH1/2抑制剂Valemetostat (DS-3201)的结构非常的接近，区别仅仅是吡啶酮上的甲硫基和取代氮杂环丁烷部分。
四川海思科最近公开的EZH2抑制剂专利（专利化合物数：~36）表明，他们既没有参照Constellation Pharmaceuticals的一代EZH2抑制剂CPI-1205，也没有参照二代抑制剂CPI-0209的结构来改造。而是选择了和一代抑制剂类似的WO2019094552专利中的分子，如Isomer1所示，和CPI-1205的主要区别是吡啶酮环上的甲氧基变成了甲硫基，取代哌啶变成了取代环己烷。四川海思科专利分子和Isomer1的区别包括：吲哚环上的取代（化合物259）和环己烷上的氨基取代（化合物265）等。
礼来公司开发的LY3200882是一款TGFβR1（ALK5）抑制剂，开展的临床试验包括单药或联用治疗晚期实体瘤的一期临床试验（已完成）；和Pembrolizumab联用治疗晚期肿瘤（由于研发策略原因已终止）。在礼来公司2019年四季报中显示，该分子已被移出研发管线。医药魔方Info发表的文章表明，国内已有5家同靶点药物申报临床，详见【奥赛康申报ALK 5抑制剂，国内第5家】
先声药业最近公开了一篇TGFβR1（ALK5）抑制剂专利（专利化合物数：35），研发人员同样采取的是环化策略，把LY3200882的氨基吡啶部分环化成喹啉和噻吩并吡啶环。
果糖消耗的增加及其随后的新陈代谢，与代谢紊乱有关，如非酒精性脂肪肝（NAFLD）和脂肪性肝炎（NASH）以及抗胰岛素性。酮己糖激酶（KHK）是果糖代谢通路中的第一个蛋白酶，因此被认为抑制这种酶可能是治疗NASH的一种方法。由辉瑞开发的酮己糖激酶（KHK）抑制剂PF-06835919已经完成了关键性的2期临床试验，该试验旨在评估药物对患有2型糖尿病的NAFLD患者的全肝脂肪和糖化血红蛋白的影响。但是近日，辉瑞已将PF-06835919从其研发管线中删除。【终止研发！辉瑞将KHK抑制剂从NASH产品线剔除】
南京明德新药最近公开了两篇KHK抑制剂专利（专利化合物数：57/41），第一篇专利（9817）中，研究人员的思路是把阳性分子中的三氟甲基嘧啶部分环化成并环嘧啶，包括噻吩并嘧啶、噻唑并嘧啶、二氟环戊烷并嘧啶，苯并嘧啶（喹唑啉）等；第二篇专利（9737）中，研究人员把阳性分子中的3-氮杂双环[3.1.0]己烷片段替换为苯胺类结构。从两篇专利的药理药效数据判断，第一篇专利的改动思路效果更好些。
在平时检索化合物专利的时候，南京明德新药研发有限公司（Medshine Discovery Inc.）的专利非常的多，可能有部分朋友还不知道这家公司的来历，看看下图便知：
（图片来源：天眼查 ）
转下其他公众号文章的介绍【来源：MAH制度下，专家+CDMO+资本模式加速创新药开发】：
“南京明德新药研发股份有限公司是CDMO龙头药明康德旗下全资子公司，为药明康德小分子新药研发、筛选平台，积累了大批高活性原创药物并申请了专利，其合作者包括正大天晴、石药集团、科伦药业、基石药业等国内头部新药研发企业。”