工程化改造菌株，蓝晶微生物将腰斩PHA成本
位于新疆吐鲁番盆地的艾丁湖，是中国陆地最低点。艾丁湖在维族语中的意思是“月光湖”。从远处看，晶莹洁白的盐碱环绕下的艾丁湖如同被月光普照，因此而得名。
2010年8月，清华大学生命科学院的陈国强教授带领团队在这里找到了生化性能满足他们特殊要求的菌株。这场科研发掘历时2年，他们分离出的嗜盐菌株在5年后经过工程化处理被用来作为合成聚羟基脂肪酸酯（polyhydroxyalkanoates，PHA）的“超级细菌”。
PHA是一种完全由微生物合成的高分子聚合物，具有与来源于石油的化工类塑料相似的材料性质，却能够在半年内自发降解于土壤和水体中，被视为解决“白色污染”问题的“绿色塑料”替代品。
然而，PHA生产过程涉及巨大能耗，导致价格昂贵。数倍于聚乳酸（PLA）、聚乙烯、聚苯乙烯等替代材料的销售价格，使得PHA产业化进展并不顺利。
陈国强教授团队在艾丁湖畔分离出的嗜盐菌株生活在绝大多数微生物无法耐受的高盐环境中，并且能够承受PHA在体内持续积累，含量峰值可以达到80%，是大规模生产PHA的理想菌株。
不过，让嗜盐菌株具备稳定生产PHA的能力涉及合成生物学技术的应用。合成生物学作为一门新兴的交叉学科，可以通过改变微生物内部的代谢途径使它们合成需要的产品，更重要的是，可以极大地提升合成效率。
蓝晶微生物办公区
陈国强教授是国内合成生物学领域的权威专家，他与学生李腾博士和北京大学生命科学院的张浩千博士联合创办了蓝晶微生物，完成了这些嗜盐菌株的工程化改造，能够以比传统工艺低得多的成本量产PHA，在实现规模化生产之后，有望达到接近传统塑料的水平。
清华园走出的创业团队
蓝晶微生物创办于2015年，总部办公室位于北京昌平区。作为国内领先的合成生物学公司，蓝晶微生物旨在以工程化的生物技术释放微生物潜力，探索建立了PHA和高附加值植物化合物等多条工业化生产管线，并以实验方案的形式输出科学教育服务。
2017年2月，蓝晶获得峰瑞资本领投的540万元天使轮融资。一年后，蓝晶又获得力合创投领投、峰瑞资本跟投的1000万元Pre-A轮融资。
张浩千告诉动脉新医药，他与搭档李腾相识于本科期间一次合成生物学领域的国际顶尖赛事iGEM大赛，共同的爱好让两人成为无话不谈的好友，并逐渐萌生创业的想法。李腾曾作为主力队员参与了前述嗜盐菌株的发掘之旅，他认为运用合成生物学技术工程化改造嗜盐菌株具有技术可行性，而产物PHA的市场潜力巨大。
在与具有相同学术背景的研究人员反复论证技术方案后，李腾和张浩千开始了工程化改造试验菌群的尝试。“我们团队成员多数都参与了平台菌株的发掘和分离，对这种微生物的生化特性比较了解。”团队组建后不久，蓝晶微生物获得了清华大学XIN中心的100万元初始融资。
蓝晶微生物最初的办公地点就在清华园内，他们从多种不同类型的微生物分别抓取特定的基因元件，以嗜盐菌株作为平台，设计高产特定PHA材料性能的微生物菌株，初步研发工作顺利完成。
2016年9月，蓝晶微生物走出清华园，开始以公司化运营模式对外开展业务，当时的主业是研发和生产可以用于食品和医用包装的PHA。彼时，合成微生物在国内还是很新颖的概念，蓝晶微生物在向投资人解释业务模式时，只能对标和类比国外的先行企业，如Zymergen、Ginkgo Bioworks等。
在美国，Zymergen和Ginkgo Bioworks在商业上已经取得了极大成功，它们两家的业务收入主要来源于技术服务和专利输出。但国内外的技术产业生态并不相同，蓝晶微生物自始便做着全新的尝试。由于国内缺乏阶段性技术交易机制，蓝晶微生物没有选择Zymergen和Ginkgo Bioworks输出技术解决方案的商业模式，而是直接提供垂直产品。
张浩千表示，自2018年下旬，自主研发的PHA生产菌株可以实现月吨级规模化量产以来，蓝晶微生物收到了几十吨PHA订单，意向订单千吨以上，但PHA项目当前产能受限，扩产尚需时日。
合成微生物：技术门槛与成本优势
合成生物学将细胞视为以基因为部件、自下而上组装起来的工程系统，基于工程学理念对细胞进行深度优化或者从头设计，就如同在细胞中编写“代码”，“代码语句”是经标准化处理的DNA片段，而DNA材料的来源则是自然界中所有可以被基因测序的生物。
张浩千博士说，将不同生物的基因拼装起来并使其发挥预期功能，涉及到与基因调控具体机理相关的各种核酸序列修饰和设计技术（包括mRNA末端核酸序列标准化、核糖体结合位点序列设计等），是合成生物学的技术核心与难点，也是蓝晶微生物的技术优势。
蓝晶微生物实验室
同时，蓝晶微生物构建了独特的合成生物技术平台，这一平台集成了基因元件库、高特异性菌种库及数据采集分析及研发自动化系统Holog，能够以更高通量、更短周期和更快响应速度开发新菌株。
其中，蓝晶微生物的高特异性菌种库以高产平台型分子的微生物菌株为核心，已经开发出乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）、丙二酰辅酶A（Malonyl-CoA）、 异戊烯基焦磷酸（IPP）这3种微生物菌株，分别用于生物材料PHA、天然化药/新型先导化合物、植物化合物/香料/抗氧化剂/中药活性成分/食品添加剂的合成，最终产品涉及生物材料、食品、消费品、药品等。
由于合成生物学是一个新兴产业，只有十几年的历史，全球的专业人士数量都非常有限，形成了非常高的技术门槛，但合成生物学已经在传统的生物制造领域显示出了极大的潜力，进而转化为巨大的成本优势。以蓝晶微生物的PHA项目为例，之前国际上的PHA主流供应商的生产成本约在3500-4000美元/吨之间，但菌种经蓝晶优化之后，PHA的生产成本可以降低50%以上。
张浩千博士指出，随着国际社会对环保要求的不断提高，生物材料的需求量将不断增加，例如欧盟已经明确规定，2018年至2025年，各种包装材料中来自生物的产品比重从30%上升至60%，“全球PHA需求的年复合增长率可能高达15%。”而囿于成本高企，全球PHA供给已经很难满足不断增长的市场需求。国内方面，由于传统企业缺乏工程化改造菌株的能力，生物代际进化造成的PHA合成能力降低，严重制约了PHA产能。
张浩千表示，随着自有平台对PHA生产菌种进行持续版本迭代，蓝晶微生物有望将生产成本进一步降低至与传统石化塑料大体持平，“随着技术平台的持续积累，微生物菌种的版本迭代期间已经从1年压缩至半年。”
中药植物活性成分：潜在的产品增长点
在研管线中的中药植物活性成分是蓝晶微生物正在探索的新增长点。传统中药里特定的植物成分往往具有明确的生物活性，如保护神经、改善皮肤发炎、抗氧化、舒缓皮肤敏感泛红、治疗湿疹等功效，通常兼具消费品和医疗属性。但中药植物活性成分的获取往往存在植物资源过度开采、产能不足、传统萃取技术污染大、废料处理困难等问题。
植物活性成分的单价通常极高，源自消费领域的需求也正在拉动相关产品全球市场的快速增长。”张浩千告诉动脉新医药，蓝晶微生物正在尝试运用合成生物学改造微生物生产特定的植物活性成分，进而大幅度压缩其获得成本。
目前，蓝晶微生物已经完成了数种微生物原型菌株的开发，预计于2020年中旬实现百公斤级量产。由于全球范围内具有生物活性的中药植物成分的供应量普遍处于低位，蓝晶微生物实现量产后，将成为该领域的重要供应商。据张浩千透露，蓝晶微生物正在进行A轮融资，大部分资金将用于新产品管线的研发和市场拓展。
除了垂直产品外，蓝晶微生物设立了独立子品牌“蓝晶实验室”，将基因编辑导入教育场景中，面向国内一线城市顶尖中学，提供实验方案与专家指导，帮助中学生通过基因编辑、基因设计来完成科学实验项目。
张浩千告诉动脉新医药，高中生参与竞赛、学术活动等衍生出的垂直领域专家资源需求，支撑了蓝晶实验室将蓝晶微生物的研发能力以科学教育产品形式进行销售，从而带来持续稳定现金流，同时推动基因元件库在业务实践中不断积累与扩充，“未来，我们计划将教育板块独立成子公司，去探索近20亿元的生命科学教育市场份额。”
采访临近结束时，张浩千表示，随着过去十年年作为底层技术的基因合成和测序的成本下降速度超过摩尔定律，合成生物学特别是其在微生物上的应用将会受到越来越多的关注，他认为这是一个非常好的趋势，“我们推测，合成微生物将推动消费品制造的巨大变革。”
蓝晶微生物团队合影
*封面图片来源：http://lab.bluepha.com
文 | 王世薇
微信 | no_th_ing
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