专访先博生物：有Pharma状态的Biotech，如何撑起与Orna的合作？
2023年1月，先博生物对外宣布与环状RNA明星公司Orna达成合作，共同开发基于mRNA技术的细胞疗法。细胞治疗下一个聚焦的前沿方向，在先博生物身上找到了一些答案。
在最具代表性的细胞疗法CAR-T进入商业化后，细胞治疗企业急于寻找更加创新的差异化落脚点。围绕着通用型和实体瘤两大核心难题，新靶点、新技术层出不穷，面对CAR-T使用场景的局限，行业将适应症从肿瘤向自身免疫性疾病扩展。当行业都在赌细胞治疗的下一城时，先博生物坚定地选择了与当前前沿的mRNA技术结合，这项合作在细胞治疗领域，颇有引领意味。
mRNA+细胞治疗在行业内还是个新兴领域，先博生物为何会选择押注这一技术？下一步的策略与打法是什么？动脉新医药与先博生物CEO曹卓晓博士一起聊了聊，在与她的交谈中，我们勾勒出了对先博生物的印象——务实高效。
与Orna合作，探索mRNA+细胞治疗
2023年1月5日，先博生物宣布与环状RNA明星公司Orna达成合作， Orna利用突破性环状mRNA技术开发的体内细胞治疗产品，将由上海先博负责在大中华区的产品开发和上市，包括Orna管线最领先的产品anti-CD19 in situ CAR (isCAR) 项目，名为“ ORN-101”。另外，部分项目可能在中国通过临床IIT来加速革新技术的临床验证以及更早惠及患者。
对于mRNA+细胞治疗的研究，目前更多是在早期探索阶段。公布出来进展最快的，是mRNA疫苗公司BioNTech产品BNT211强化CAR-T细胞的组合疗法，其1/2期临床数据表明，晚期实体瘤患者的癌症转移得到完全缓解。这更加验证了mRNA+细胞治疗的可行性。
mRNA技术的应用确实是解决细胞治疗困境的又一创新思路，这一方式可以不通过体外制备CAR免疫细胞，直接将编码CAR序列的mRNA药物输注至患者体内，让免疫细胞表达CAR，在体内生成CAR-T细胞，从而识别肿瘤细胞进行杀伤。
先博生物正是看到了mRNA技术在细胞治疗领域的巨大潜力，因此进行了一年多的早期研发与POC验证。期间，公司通过线性RNA验证了其抗肿瘤的效果，同时也发现环状RNA的更多优势。
这促使先博生物开始寻找合适的环状RNA公司作为合作伙伴，美国Orna公司走入了他们的视线。此次与先博生物合作中提到的isCAR项目，是Orna的主打项目，它可以利用Orna的创新环状RNA和脂质纳米颗粒递送平台，在体内直接生成CAR细胞疗法。
与Orna合作，是先博生物深思熟虑后的决定。曹卓晓提到：“我们并不是盲目地追求创新，而是在内部进行了技术验证后，才决定与Orna合作。我们不希望这只是一个讲故事的技术，而是希望它切实可行。所以，先博边自己做技术积累与验证，边与Orna谈合作，这个过程中，我们充分认识到了Orna技术的领先性和巨大的开发潜力。”
对于挖掘mRNA技术的潜力，先博生物的态度十分坚定。这项技术一旦实现，它将能与公司的通用型CAR-NK疗法成为指向细胞治疗通用化的两把武器，实现联用或者协同治疗的效力。
而此次能促成与Orna的合作，先声药业的帮助是不可或缺的。
Biotech的外表，Pharma的状态
依托先声药业的支持，先博生物在2019年于美国波士顿成立，开始进行细胞治疗早期药物研究与布局。为了给先博生物提供更加广阔的成长空间，2021年，先声药业将其拆分出来独立运营，先博生物重新上路再出发。
之所以做出这样的决策，曹卓晓透露：“独立运营是从公司发展的角度出发提出的，因为先声药业是一个大几千人的主体，我们在其中是一个体量较小的unit，当做很多决策时，多多少少会受大的主体的限制。其实，公司越小越容易决策，当整个流程体系都简化后，发展也会越来越快。为了先博更好的发展，更能体现我们的价值，我们就从上市主体中独立出来了。”
在细胞治疗行业，先博生物并不是最早的一批入局者，这一处境延伸出两个问题，一不能被后来者赶超，二要追赶前人并脱颖而出。“快”是他们需要关注的，也是他们从成立以来一直践行的。
在过去三年多时间里，先博生物的发展和成长非常迅速：聚焦通用型CAR-NK与CAR-T技术，已经布局7条产品管线，拥有成熟的工艺开发技术，2020年GMP厂房在上海建成，2022年通用型异体CAR-NK产品临床结果亮眼，新一代双靶点通用型CAR-NK临床前研究成果亮相ASH年会，2023年宣布与环状RNA明星公司Orna达成合作，共研体内CAR-T疗法。
这种快，得益于先博生物从先声药业汲取来的先天优势：“先博生物表面看是一家Biotech，却有着Pharma的状态。”这是曹卓晓对先博生物的最佳概括。
由成熟药企孵化并拆分出来独立运营的Biotech，与其他初创企业有所不同。先博生物在成立之初的定位便是走国际发展路线，不仅继承了先声药业追求创新的基因，更在团队建设、资源汇聚等方面占据了先机。
先博生物的创始人拥有深厚的学术界和工业界背景，核心管理团队具备丰富的国际化经验。
在先博生物独立运营之前，曹卓晓已经在先声药业工作多年，一方面负责生物药大分子的平台和管线搭建，另一方面管理先博生物细胞治疗早期研究的推进。她已经在工业界拥有15年的工作经历，从诺和诺德到恒瑞，再到先声和先博，曹卓晓一直专注在first-in-class和best-in-class的创新药开发上，尤其在恒瑞时，她也参与了UCAR-T细胞治疗平台的搭建，在2015年国内细胞治疗刚刚兴起的年份，这段经历为她领导先博生物积累了宝贵的经验。
另外一位共同创始人是南加州大学终身教授王品教授，他在国际和国内是非常知名的细胞治疗领域专家，对分子改造工程、细胞工程化、细胞治疗CMC 甚至临床研究都有非常深厚的经验。王品不仅是被业内认可的资深科学家，在创业方面也非常成功，他曾参与创办多家公司，其中和生命科学领域诺贝尔奖得主David Baltimore教授共同创办的Immune Design，在成功上市后于2018年被MSD并购。
此外，先博生物的新药研发团队也拥有十几到三十余年的丰富产业经验，整个团队除了聚焦技术创新和管线开发，也更加贴近产业化，这让先博生物在细胞治疗赛道建立了不同于其他初创企业、更加成熟的战略打法：
首先，先博生物团队在技术能力上覆盖了新药早期研发、CMC、推进临床以及商业化等各个阶段，这促使先博生物已经打通了药物从研发到上市的全流程，领先的成熟工艺体系能够更加迅速推动管线进程，并在商业化后，在短期内保证产品达到销售峰值；
其次，先博生物可以快速全面实现资源整合，尤其是管线的协同。曹卓晓介绍，先博生物的很多细胞治疗产品可以与先声药业的管线进行适应症上的协同临床开发，以达到更好的疗效，这一药物联用方面的策略已经被证实具有极高的可行性，也保证了先博生物的产品在临床以及商业化方面做到价值最大化。
三大技术平台，
开发具有国际竞争力的差异化产品
目前，细胞治疗发展最为成熟的CAR-T疗法，为行业遗留了两个亟需解决的难题，一是价格昂贵，二是始终无法在治疗实体瘤上获得突破。先博生物的所有管线布局，都是围绕这两大瓶颈展开，希望通过研发通用型CAR-NK和CAR-T疗法来进行解决。
在2019年到2021年间，先博生物就已经进行了大量且深入的细胞治疗研究，对于很多技术路径都有自己的理解与积累，这赋予了公司厚积薄发的发展状态。先博生物在通用型CAR-NK领域研究的时间最长，这也是公司最为核心的研究领域。“目前CAR-NK公司比较多，虽然是同类公司，但大家的技术路线可能都不太一样，NK细胞的来源和技术形式都会各有不同。我们在过去的几年中，对CAR-NK最常见的技术路线都进行了内部验证与比较，积累了深刻的理解，因此目前选择的，是我们认为最有可能尽快成功的。”曹卓晓说道。
这样的管线布局底层逻辑，同样适用于先博生物的CAR-T疗法。也是基于这样的底层逻辑，先博生物已经搭建了三大独具特色的技术平台：
■ NK细胞产品技术平台：通过研发通用型CAR-NK技术解决细胞治疗价格昂贵的问题。先博生物从CAR的差异化设计做起，拥有全球自主研发专利，这一创新CAR设计保证了药物在体内的持久性和CAR-NK细胞的功能；同时，先声药业为先博生物带来了抗体序列的先天优势，CAR设计中优选出的抗体序列，使先博生物在CAR上装载的抗体具有很强竞争力和差异化；先博生物拥有很高的药物开发工艺水平，不仅能对NK细胞实现高效的基因转导编辑，还开发了成熟的NK细胞扩增体系。
■ CAR-T产品技术平台：突破实体瘤治疗困境。与NK细胞产品技术平台有共通之处，先博生物对CAR进行了差异化设计并具有全球专利，公司采用CAR+BiTE的设计，通过单一细胞的形式实现CAR-T药物加三抗大分子药物的联用效果。同时，先博生物选择的适应症可以进行瘤内给药，保证有足够多的T细胞能够迁移到肿瘤内部发挥作用，在保证有效性和安全性的同时，还能遏制癌症复发。目前，先博生物已经在临床前研究中看到了积极信号。
■ mRNA 细胞治疗技术平台：结合mRNA与CAR-T技术，直指通用化难题。先博医药已与环状RNA明星公司ORNA达成合作，共同进行平台搭建与管线开发。
在三大技术平台的支持下，先博生物的产品在设计端就有非常明显的差异化表现，对于差异化，曹卓晓给出了更为严格的标准：“我们的产品必须做到在和国际竞品相比时，显示出明显的抗肿瘤药效优势，才是真正的差异化。”这使得先博生物对新药研发有着更加严格的把控。
△先博生物产品管线，来源：先博生物
目前，先博生物在产品管线上已经有更多积极成果出炉，其中，CAR-NK产品进展最快，CD19靶向CAR-NK细胞疗法在IIT阶段取得亮眼研究成果，已注册一期临床试验；同时靶向BCMA和GPRC5D的双靶向CAR-NK细胞产品，在2022年ASH年会上亮相，其临床前实验数据显示，BCMA/GPRC5D双靶点CAR-NK细胞提高了动物存活率，并且与单一靶向CAR-NK细胞相比，该产品显著减少了肿瘤复发。
提及先博生物的未来规划，曹卓晓将核心放在了公司管线临床进度的快速推进上，先博生物依然在以高效务实的状态，在细胞治疗赛道前行。
*封面来源：123rf
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