一条基因疗法管线卖了22亿美元！
10月8日，AviadoBio和安斯泰来（Astellas）宣布就AVB-101达成独家选择权和许可协议。根据协议条款，安斯泰来将有权获得AVB-101在额颞叶痴呆（FTD-GRN）和其他潜在适应症中的开发和商业化的全球独家许可。
安斯泰来将为AVB-101的许可权进行2000万美元的股权投资和高达3000万美元的预付款。如果安斯泰来行使其选择权，AviadoBio还有资格获得高达21.8亿美元的许可费和里程碑付款以及特许权使用费。
AVB-101是一种基于腺相关病毒（AAV）的一次性基因疗法，首个适应症为具有GRN基因致病突变的FTD-GRN，目前处于1/2期临床阶段。此前，AVB-101已被FDA和欧盟委员会授予孤儿药资格，并获FDA授予的快速通道资格。
首次在人类身上、用于治疗成人神经退行性疾病的丘脑内基因治疗
额颞叶痴呆（FTD）是一种破坏性的早发性痴呆症，通常会在诊断后的3到13年内导致死亡。FTD患者通常会经历执行功能（注意力控制、工作记忆、解决问题等）的快速下降，并出现非典型行为、人格改变、行为障碍、语言丧失、冷漠和活动能力受限。
FTD是65岁以下人群痴呆症的重要原因，经常被低估和误诊。估计每1000人中有4.6例患病率。FTD通常比阿尔茨海默病发病年龄小，大多数FTD病例发生在45至68岁之间。由于发病较早，FTD对工作、家庭、社会的影响可能比阿尔茨海默病大得多。
高达40%的FTD病例是家族遗传性的，大约三分之一的病例是由GRN基因、MAPT基因、C9orf72基因之一的突变引起。其中GRN基因突变占所有额颞叶痴呆患者的5%—10%，占家族性额颞叶痴呆患者的22%。此类患者由于GRN基因的单个等位基因突变，该其编码的颗粒蛋白前体（progranulin，PGRN）水平下降约50%，进而产生FTD症状。
GRN基因指导编码的PGRN是人体免疫反应、溶酶体功能和大脑神经元存活的关键调节因子，在遗传上与许多神经退行性疾病有关。PGRN缺乏导致FTD的机制尚未完全阐明，可能与中枢神经系统溶酶体功能障碍和炎症有关。GRN基因突变会影响神经元的溶酶体中PGRN蛋白的产生，进而引发进行性神经元退化和死亡。
AviadoBio首席医疗官David Cooper博士说：“FTD-GRN患者迫切需要新的治疗方法。这种毁灭性和进行性疾病目前缺乏有效的缓解和治疗方法，对于患者及其家属尤其困难。”
与大多数基因疗法公司一样，AviadoBio需要攻克的首个关键点在于递送，尤其是突破血脑屏障的微量递送。这恰是其创始团队的强项：2019年，AviadoBio在伦敦国王学院Chris Shaw教授的实验室研究基础上成立。Chris Shaw教授长期专注研究将微剂量的疗法直接注射到大脑物质中的方法，目前担任AviadoBio的首席科学和临床顾问。
AVB-101旨在通过AAV9载体，将一个表达PGRN的正常基因拷贝递送至大脑，从而恢复大脑PGRN的正常表达。递送方法上，AVB-101利用微创立体定向神经外科手术，直接在丘脑内给药，并利用大脑的神经网络提高载体的生物分布，实现基因的最大化广泛表达。丘脑与大脑的其他部分有着广泛的联系，包括在FTD症状中起重要作用的额叶和颞叶。
临床前研究显示，AVB-101能够将表达PGRN的正常基因拷贝在大脑中广泛表达，同时避免这一基因在血清或肝脏中出现，从而减少脱靶效应。此前新闻稿指出，AVB-101的1/2期临床试验ASPIRE-FTD为首次在人类身上用于治疗成人神经退行性疾病的丘脑内基因治疗。
此外，22亿美元高价或许还来自竞争方礼来的临床有效性和安全性数据：礼来子公司Prevail Therapeutics今年在Nature Medicine发布1/2期中期临床数据，其体内基因疗法管线PR006同样针对FTD-GRN适应症。结果显示，一次性将PR006注射到小脑延髓池（cisterna magna）是安全的，且耐受性良好。所有患者在脑脊液中都产生了治疗诱导的抗AAV9抗体，但没有产生抗PGRN的抗体。同时，所有患者的脑脊液中PGRN水平均升高，大多数患者的血液中PGRN水平升高，但仅是暂时性的。
股权投资+预付款，安斯泰来押注基因疗法的新方案
此次合作中，安斯泰来将向AviadoBio支付2000万美元的股权投资和3000万美元的预付款。以股权投资+预付款的合作形式，或许是安斯泰来分散合作风险、广泛搭建合作联系的措施。
除治疗FTD的AVB-101核心管线外，AviadoBio已布局肌萎缩侧索硬化症（ALS）管线
细胞与基因疗法为安斯泰来长期押注的方向，包括2019年以溢价110%，耗资30亿美元收购基因疗法领先企业Audentes Therapeutics；2021年与Dyno Therapeutics达成总额预计超16万美元的战略合作，利用AAV载体平台CapsidMap™来开发骨骼肌和心肌的基因疗法。
细胞疗法方面，2018年，安斯泰来通过收购Universal Cells，获得了基于基因编辑的通用供体细胞技术；并与Adaptimmune Therapeutics达成合作协议，共同开发和商业化基于干细胞的同种异体T细胞疗法（包括CAR-T和TCR-T），潜在款项高达8.975亿美元。
但近几年屡屡出现临床中止、不及预期的消息：2022年，源自30亿美元收购、针对杜氏肌营养不良症的基因治疗方案AT702、AT751和AT753的研发已经终止。2023年，安斯泰来宣布终止与Adaptimmune Therapeutics关于TCR-T细胞的合作，预计产生47亿日元（约合3510万美元）减值损失。2024年，安斯泰来修订了2023财年财务预测，其中Audentes的AT808项目预计带来近2.6亿美元减值损失。
根据官网信息，安斯泰来重点关注构建腺相关病毒 （AAV） 递送的基因疗法组合，用于治疗罕见的神经肌肉和中枢神经系统（CNS）疾病。从最新的产品线来看，安斯泰来仅有3种正在开发的基因疗法，均是收购Audentes所得：治疗X连锁肌管肌病的AT132（处于临床搁置状态）、治疗庞贝症的AT845、治疗弗里德赖希共济失调的ASP2016。
安斯泰来基因治疗管线（官网）
此前，AT132的临床试验中累计报告了4例患者死亡严重不良事件，期间遭到FDA两度喊停，一度引起对高剂量AAV载体对肝脏风险的审视。AT845临床试验也因一则受试者周围感觉神经病不良事件而被FDA叫停，直至2023年才被解除临床试验搁置。
一方面是因安全性问题不断停滞的临床试验，另一方面，安斯泰来正在撤回此前建设的工厂等生产资源，转而建设规模更小、运营效率更高的研发创新中心。今年5月，安斯泰来在南旧金山开设了耗资9000万美元的实验室和创新中心，旨在创建“中心位置”，连接安斯泰来子公司Xyphos Biosciences的工作。9月，安斯泰来旗下的Astellas 宣布将关闭其旧金山的基因治疗工厂，并将生产转移至北卡罗来纳州工厂。10月，安斯泰来透露将在日本筑波市为Universal Cells开设细胞疗法研究机构，并裁撤24个前西雅图基地的24个员工职位，其中12个职位由日本当地员工填补。
但从更广泛视角来看，资源调整和临床受阻可以解读为短期措施、暂时性困境。无论是此次22亿美元的AVB-101基因疗法管线合作，还是今年2月，近8亿美元的体内CAR-T疗法开发合作（Kelonia Therapeutics），均可见安斯泰来在细胞与基因疗法的长期主义和野心。
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