STTT 综述︱吴建国团队阐述缺氧信号在人类健康和疾病防治中的作用及展望
作者︱万品，谭巧茹
责编︱王思珍
编辑︱杨 婵
氧是哺乳动物细胞中不可缺少的组成部分。在正常氧的条件下，哺乳动物细胞消耗氧气和营养物质来合成能量ATP。它还参与了细胞中各种关键的生化反应。因此，哺乳动物细胞维持氧平衡，以确保其生理功能。氧浓度降低刺激细胞的各种下游信号反应。在缺氧压力存在的情况下，哺乳动物细胞将激活一系列的下游通路，主要包括缺氧诱导因子（HIF）、自噬、能量代谢途径如mTOR复合物1（mTORC1），以及细胞应激途径内质网应激；这些通路促进细胞对缺氧应激的反应。
细胞对低氧反应的核心分子是缺氧诱导因子（HIF），HIF信号通路具有感知细胞缺氧导致的代谢变化、调节细胞增殖以及诱导炎症反应等功能。同时，HIF信号通路与多种疾病的发生发展密切相关，包括：代谢性疾病、感染性疾病、心脑血管疾病、肿瘤性疾病以及退行性疾病等。缺氧信号通路的发现，解释了细胞如何感知氧的变化以及如何介导下游的信号通路，深入认识并阐明缺氧信号通路为治疗人类相关疾病提供新靶点和新策略。
2021年8月18日，暨南大学吴建国教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）杂志上发表了题为“HIF-1α promotes SARS-CoV-2 infection and aggravates inflammatory responses to COVID-19”的研究文章。揭示了缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在新冠病毒感染诱导的细胞因子风暴和炎症反应中的重要功能及其作用机制。
在此基础上，团队成员受杂志的邀请撰写了题为“Hypoxia signaling in human health and diseases: implications and prospects for therapeutics”的长篇综述文章。2022年7月7日，文章在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上正式发表。综述文章全面阐述了缺氧信号通路的激活与调控机制，系统探讨了缺氧信号通路在人类健康和疾病发生中的功能和机制，针对缺氧信号通路的各种药物的进展和发展进行了全面的分析和总结、展望了开发防治缺氧信号相关疾病药物的新策略。
HIF通路史
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
作者首先总结了过去30年里，HIF通路的相关研究成果（图1）。从HIF的发现到揭示这种氧传感系统在哺乳动物中的无处不在；再是确定HIF对糖酵解的调节作用并发现与糖酵解相关的两个基因，磷酸甘油酸激酶（PGK）和乳酸脱氢酶（LDHA）在缺氧条件下的表达升高[1]。接着，HIF-1的分离纯化，证实HIF-1 包含两个亚基：HIF-1α和HIF-1β[2,3]。还有研究报道，HIF-1α的积累会增强血管内皮生长因子（VEGF）的表达，而HIF-1α的缺失会损害血管生成过程，最终导致胚胎死亡[4,5]。
图1 缺氧信号转导研究的历史
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
HIF介导的信号通路
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
HIF是介导下游基因在响应缺氧应激时的表达的中心因素。HIF家族包含两个不同的亚基：α和β。α部分包括HIF- 1α、HIF-2α和HIF-3α；β部分包含一个蛋白质（HIF-1β）。HIF-1α在所有身体组织中广泛表达，而HIF-2α和HIF-3α仅在少数特定组织中检测到[6-8]。α-亚基蛋白受细胞氧水平的调控，而β亚基是组成性表达[7,9]。在常氧条件下，HIF-α蛋白（HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α）通过脯氨酸残基羟化被蛋白酶体降解（图2a）。HIF-α蛋白包含一个氧依赖的降解域，有两个脯氨酸位点羟化，由氧依赖的脯氨酸羟化酶家族（PHDs），包括PHD1、PHD2和PHD3[10]。有趣的是，酶活性需要氧、铁和2-氧-戊二酸。羟基化后，HIF-α与pVHL相互作用，然后促进HIF-α泛素-蛋白酶体降解[11]。然而，在缺氧条件下，PHD的酶活性受到抑制，阻止了HIF-α的羟基化和泛素介导的蛋白酶体降解（图2a）。随后，HIF-α亚基与HIF-1β相互作用，形成转录复合物二聚体，然后进入细胞核，与缺氧反应元件（HREs）结合，诱导大量下游基因的表达[12,13]。值得注意的是，HIF-3α在缺氧相关基因表达的诱导中发挥了相反的作用。此外，HIF-3α丰富的表达可减少血管生成，抑制细胞增殖[14]。
此外，在蛋白水平调控中，还包含多个信号通路，进一步影响了调控通路（图2b）。PI3K-mTOR信号通路促进HIF-αmRNA的表达，提示其活性位于HIF-α的上游[15,16]。此外，肿瘤细胞中PI3K-mTOR信号通路的上调可促进HIF-α的活性，并诱导血管生成因子的表达[17]。此外，信号转导器和转录激活因子（STAT3）在缺氧环境中被mTORC1磷酸化，从而诱导HIF-1αRNA的表达[18]。一项关于T细胞功能的研究表明，mTOR信号的激活促进HIF-α驱动代谢重编程，延长T细胞存活[19]。这些研究表明，PI3K-mTOR信号通路调控HIF-α的mRNA水平。
图2 缺氧的基本原理和缺氧信号通路
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
HIF的生物学功能
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
HIF参与多个生物过程：代谢、增殖、细胞生长和生存、糖酵解、免疫反应、微生物感染、肿瘤发生和转移（图3）。HIF-1转录复杂的激活诱导重要的基因表达，包括葡萄糖转运蛋白1、3（GLUT1,3），LDH-A，VEGF，转化生长因子-β（TGF-β），基质金属蛋白酶（基质金属蛋白酶）和一氧化氮合酶（NOS），进而在细胞代谢，肿瘤发生，和许多其他方面[20-23]。此外，HIF信号与其他细胞通路相互作用，调节各种生物过程。
图3 缺氧信号的生物学功能
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
四、人类疾病中的缺氧信号通路
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
随后，文章进一步总结了人类疾病中（新陈代谢疾病、传染性疾病、肿瘤性疾病、心血管疾病和退行性疾病）的缺氧信号通路，其中以新冠病毒（SARS-CoV-2）感染导致的新冠肺炎为例，总结了COVID-19与缺氧信号通路之间的相关性，提出缺氧信号通路可能与SARS-CoV-2肺炎的发生和发展密切相关（图4）。此外，研究人员还详细的总结了HIF-1α在多种肿瘤性疾病发生中的作用（图5）。
图4 HIF-1α在COVID-19中的缺氧信号转导作用
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
图5 HIF-1α在肿瘤发生中的作用
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
五、基于缺氧的靶向治疗
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
氧平衡保证了生活活动的正常进行。缺氧影响多种人类疾病中具有临床病理意义的基因的表达。HIF-1被认为是缺氧途径的核心元素。基于人类健康和缺氧相关疾病的进展，研究人员努力干预缺氧信号通路的每一步，开发缺氧相关疾病疗法（表1）。接下来，作者总结了缺氧靶向治疗人类主要疾病的治疗方法（图6）。
表1 已批准的缺氧靶向治疗药物总结
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
图6 针对人类疾病中缺氧信号的药物
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
六、缺氧相关疾病的治疗前景
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
缺氧信号通路参与了细胞活力和活性对缺氧剥夺的反应事件。HIF-1是由上游信号或刺激调节的中枢调节因子，诱导下游基因转录，这与多种人类疾病有关。由于它可以控制各种疾病，HIF-1（主要是HIF-1α和HIF-1β）是发展靶向治疗的首选。有几种策略可用于治疗缺氧相关疾病（图7）。（1）通过上游信号或刺激改变HIF-1转录；（2）通过干扰蛋白修饰调节HIF-1的稳定性，如去泛素化；（3）通过干扰复合物中相关的酶活性来控制HIF-1的功能。上述策略可归因于HIF直接（表达和活性）或间接（共激活因子和抑制因子）干预。因此，明确了药物筛选或在开发治疗缺氧相关疾病的药物中的范围。
图7 靶向缺氧信号的治疗原理
（图源：Luo Z, et al., STTT, 2022）
在几种HIF中，HIF-1α是开发缺氧相关疾病的靶标药物的主要选择。临床试验中的大多数已开发的药物都是基于对HIF-1α的直接和间接调控而设计的（表2）。幸运的是，针对HIF-2α的新兴药物是很有前途的抗肿瘤治疗药物，如果考虑到HIF-1α之外的所有HIF，就为缺氧靶向药物提供了替代候选药物。最后，随着更新的缺氧相关疾病基础研究和多学科领域的进展，如结构生物学、医学、化学和药学，针对缺氧相关疾病的疗法有了新的途径。
表2 缺氧靶向治疗中已开发药物的临床试验
（表源：Luo Z, et al., Signal Transduct Target Ther, 2022）
七、总结与展望
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
最后，作者综合目前对于缺氧信号通路的认识，指出在几种HIF中， HIF-1α是防治缺氧相关疾病药物靶标的首选分子，临床试验中的大多数药物都是基于调控HIF-1α mRNA的转录水平、调控HIF-1α蛋白的稳定性、改变HIF-1α蛋白的酶活性等。同时建议用HIF-1α作为新药的靶点时，必须考虑其组织和疾病的特异性，因为HIF-1α和下游基因在不同组织中的功能可能有所不同。最后，随着更广泛、系统和深入的开展缺氧相关疾病的研究以及多学科交叉研究，如结构生物学、医学、化学和药学的进展，将为进一步揭示HIF-1α的新功能和新机制、为防治缺氧相关疾病提供更多的理论依据和药物靶标。
从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的
暨南大学病原微生物研究院吴建国教授、佛山病原微生物研究院研究员万品博士为共同通讯作者，暨南大学病原微生物研究院副研究员罗震博士、博士后田明富博士、佛山病原微生物研究院副研究员杨戈博士为共同第一作者。本研究得到了国家自然科学基金和中国博士后科学基金等项目的支持。
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参考文献（上下滑动阅读）
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本文完