Cell Death Dis 综述︱袁富文/房孝生/William Hankey课题组系统总结前列腺癌AR靶向治疗最新进展和挑战
作者︱陈彦华，周茜茜
责编︱方以一，王思珍
编辑︱杨婵，方以一
前列腺癌（Prostate cancer）是全球男性发病率第二的肿瘤[1, 2]，其发病率已占我国男性泌尿系统恶性肿瘤第一位[3]。前列腺癌分为激素依赖前列腺癌（ADPC）、去势抵抗前列腺癌（CRPC）和神经内分泌前列腺癌（NEPC）[4]。早期局限性ADPC主要采取手术切除，患者通常预后良好，随着ADPC肿瘤转移以及进展为CRPC，临床上主要采用靶向雄激素受体（androgen receptor，AR）信号通路的药物治疗[4-6]，然而大多数患者接受AR靶向治疗虽然早期有一定的效果，但患者逐渐产生耐药，并促进CRPC恶性化进展为致死性NEPC[7-9]。因此，深入认识并阐明AR靶向治疗诱导前列腺癌耐药和恶性化的分子机制，对于优化前列腺癌治疗方案、提高前列腺癌治疗效果具有重要临床意义。
2022年7月21日，上海中医药大学袁富文、山东第一医科大学房孝生以及The University of North Carolina William Hankey课题组在Cell Death & Disease上发表了题为 “Second generation androgen receptor antagonists and challenges in prostate cancer treatment” 的文章[10]，系统性综述了AR靶向药物的发展历程以及当前AR靶向药物（AR二代拮抗剂，second generation AR antagonists）在前列腺癌治疗治疗中的应用和挑战，并展望联合靶向方案在前列腺癌治疗中的应用前景。
AR二代拮抗剂作为国际上CRPC患者临床治疗一线药物，在一定程度上提高了患者整体生存期和带病生存期。然而，越来越多的证据表明AR二代拮抗剂的临床应用能明显诱导前列腺癌耐药及NEPC进展。结合最新研究进展，作者从基因突变筛选和表观调控等多方面阐述AR二代拮抗剂诱导肿瘤耐药和促进CRPC恶性化进展的分子机制（图1），并进一步结合基因编辑、PROTACs等新兴技术提出了应对AR靶向治疗诱导前列腺癌耐药和促恶性化的策略（表1）。
图1 AR二代拮抗剂诱导前列腺癌耐药和促进肿瘤恶性化进展分子机制
（图源：ChenYH, et al., Cell Death Dis, 2022）
表1 潜在AR联合靶向治疗方案及技术
（表源：ChenYH, et al., Cell Death Dis, 2022）
该综述从分子水平系统探讨了当前雄激素受体（AR）靶向治疗诱导前列腺癌耐药和促进肿瘤恶性化进展机制，并结合临床前和临床实验探讨AR联合靶向治疗方案的可行性。该系统性综述一方面为从事前列腺癌治疗相关的基础和临床研究人员提供本领域研究现状概述，另一方面也为未来前列腺癌AR靶向治疗的研究提供思路。然而，目前AR二代拮抗剂诱导肿瘤耐药和促进肿瘤恶性化进展的分子机制尚未完全阐明，随着该领域大量研究的开展，进一步阐明相关分子机理，将有助于开发新的技术和治疗方案以提高前列腺癌临床疗效。此外，文章提出的相关前沿分子靶向技术如CRISPR-Cas13、PROSTACs等虽在不同体系中得到验证，但其安全性和潜在的脱靶效应需要进一步的体内外实验验证。
（照片提供自：袁富文实验室）
【1】Mol Ther︱高宗良等构建缩短版的先导编辑器，助力先导编辑系统体内呈递
【2】EMBO Rep︱陈允梓课题组揭示维生素D受体调控NLRC4炎症小体新机制
【3】STTT 综述︱吴建国团队阐述缺氧信号在人类健康和疾病防治中的作用及展望
【4】Fundamental Research︱苏文如/王祥珪团队揭示人类怀孕过程中外周血免疫单细胞水平动态变化
【5】Nat Metab︱周雍进团队揭示甲醇代谢压力机制，实现脂肪酸高效合成
【6】Nat Commun︱孙其信/郭伟龙团队揭示多倍体小麦的散布式起源与长期驯化规律
【7】J Hepatol︱倪红敏团队发现非酒精性脂肪性肝病患者脂肪变性的确切机制
参考文献（上下滑动阅读）
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本文完