Nat Commun︱孙良丹团队揭示CaMK4在银屑病中的作用机制

撰文︱雍亮，俞亚芬，李报，孙良丹

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一

银屑病是一种由遗传、环境和免疫共同介导的慢性炎症性皮肤病，临床表现为红色丘疹和斑块，上覆厚层银白色鳞屑，反复发作，难以根治，常合并高血压，糖尿病和代谢综合征等多种疾病，给患者和社会带来沉重负担。全球约有1.25亿患者，中国约有650万患者[1,2]。目前虽然有多种生物制剂等新疗法出现，但银屑病仍无法根治。

银屑病病灶中存在多种炎症细胞类型，包括树突状细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞等，它们促进疾病发病、驱动角质形成、刺激角质形成细胞增殖。天然免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞等）和获得性免疫细胞（T细胞[3]。DC/IL-23/T-17细胞/IL-17/KC轴是促进银屑病发展的正反馈回路的关键组成部分[4]。细胞和细胞因子网络在银屑病中发挥关键的调控作用，这也提示了我们去寻找银屑病治疗靶点的新途径。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IV（calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV，CaMK4）属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，调节多种基因的表达，如IL-2和IL-17[5,6]。CaMK4在自身免疫性疾病中具有重要作用，而CaMK4在银屑病中的作用尚不清楚。

2022年7月22日，安徽医科大学第一附属医院孙良丹团队在Nature Communications上在线发表了题为“Calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV promotes imiquimod-induced psoriatic inflammation via macrophages and keratinocytes in mice”的研究。该研究揭示了CaMK4通过维持炎症而参与咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病发病，为银屑病治疗提供潜在靶点。

该研究发现，与健康人皮肤相比，银屑病患者皮损中CaMK4表达显著增加；与健康小鼠皮肤相比，咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病小鼠皮损中CaMK4表达显著增加；CaMK4在IMQ诱导的小鼠银屑病皮损F4/80⁺细胞、CD11c⁺细胞、原代角质形成细胞中的表达上调，但在B细胞和中性粒细胞中的表达无变化。与IMQ诱导的野生型小鼠（WT）相比，IMQ诱导的Camk4缺陷（Camk4^−/−）小鼠银屑病的严重程度降低。与IMQ诱导的WT小鼠相比，IMQ诱导的Camk4^−/−小鼠皮损中巨噬细胞增多，IL-17A⁺γδ TCR⁺细胞减少。增多的巨噬细胞与减少的IL-17A⁺γδ TCR⁺细胞呈负相关。IMQ诱导的Camk4^−/−小鼠真皮巨噬细胞中IL-10的表达较IMQ诱导的WT小鼠增多。体外实验证实了CaMK4通过下调ADCY1-cAMP-Erk1/2和p38信号通路抑制巨噬细胞生成IL-10。小鼠体内骨髓来源的巨噬细胞过继转输、外源性IL-10注射、IL-10中和抗体注射实验进一步证实了CaMK4抑制巨噬细胞生成IL-10，从而导致银屑病过度炎症。巨噬细胞中Camk4缺失减轻了IMQ诱导的小鼠银屑病炎症。在角质形成细胞中，CaMK4抑制凋亡，促进细胞增殖和促炎基因（S100A8、CAMP等）的表达。

图1 CaMK4在银屑病中作用机制模式图

（图源：Yong L,et al., Nat Commun, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究发现咪喹莫特（IMQ）或抗菌肽刺激巨噬细胞后，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 IV（CaMK4）表达增加，通过下调ADCY1-cAMP-Erk1/2和p38信号通路抑制IL-10的生成，降低了皮肤中IL-10的水平，从而对过度的银屑病炎症失去控制；CaMK4还上调了单核细胞来源的IL-1β和IL-12表达，刺激γδ T细胞释放IL-17A，IL-17A通过CaMK4-AKT-NF-κB信号通路引起角质形成细胞过度增殖，角质形成细胞生成抗菌肽（S100A8、LL-37等）和趋化因子（CCL2和CCL20）将免疫细胞募集到真皮中（图1）。这种放大的正反馈回路持续促进银屑病炎症。CaMK4精确的分子机制还有待进一步研究。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-31935-8

安徽医科大学第一附属医院皮肤病与性病学专业博士雍亮、俞亚芬，安徽医科大学基础医学院综合实验室高级实验师李报为共同第一作者，安徽医科大学第一附属医院孙良丹教授为通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、安徽省领军人才团队项目、安徽省高校协同创新项目、安徽医科大学临床医学学科建设项目、安徽省转化医学研究项目和安徽医科大学第一附属医院“登峰学科”等项目资助。

孙良丹

（图片提供自：孙良丹实验室）

课题组简介：

孙良丹长期致力于疾病发病机制和转化医学研究，在Nat Genet、Nat Commun和Genome Res等国际知名学术期刊发表系列研究论文。入选国家万人计划科技创新领军人才，国家自然基金委优秀青年，教育部青年长江学者等人才计划。获中国青年科技奖、教育部青年科学奖和中华医学科技奖一等奖等奖励。近年来，孙良丹团队依托皮肤病学教育部重点实验室、皮肤病学国家重点学科和国家临床重点专科深入开展炎症免疫性疾病发病机制和临床转化研究。在此诚挚邀请对该方向感兴趣的研究生和博士后加盟。

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[1] Griffiths CEM, Armstrong AW, Gudjonsson JE, et al. Psoriasis. Lancet. 2021;397(10281):1301-1315.

[2] Greb JE, Goldminz AM, Elder JT, et al. Psoriasis. Nature reviews Disease primers. 2016;2:16082.

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[4] Girolomoni G, Strohal R, Puig L, et al. The role of IL-23 and the IL-23/TH 17 immune axis in the pathogenesis and treatment of psoriasis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology : JEADV. 2017;31(10):1616-1626.

[5] Koga T, Ichinose K, Mizui M, et al. Calcium/calmodulin-dependent protein kinase IV suppresses IL-2 production and regulatory T cell activity in lupus. Journal of immunology. 2012;189(7):3490-3496.

[6] Koga T, Hedrich CM, Mizui M, et al. CaMK4-dependent activation of AKT/mTOR and CREM-alpha underlies autoimmunity-associated Th17 imbalance. The Journal of clinical investigation. 2014;124(5):2234-2245.

本文完