Cell Death Dis 综述︱林辉团队聚焦调节性T细胞在骨骼肌损伤修复与再生中的调控机制

撰文︱吴剑慧，任博文

责编︱方以一，王思珍

编辑︱方以一

骨骼肌损伤一直是全球主要的公共卫生问题，在各种竞技运动和体育锻炼中，骨骼肌易受到内外因素的影响而出现各种损伤。无论是急性损伤（临床常见的机械性损伤，如骨折、撕裂伤、挫伤等）还是慢性退行性疾病（如缺血性损伤和肌肉萎缩疾病），骨骼肌受到损伤后均会经历再生及修复过程，此过程是一个由免疫、炎症细胞、细胞因子以及影响肌肉干细胞增殖和分化的生长因子组成的复杂网络，严格调控抗炎反应决定了骨骼肌修复最终是瘢痕修复还是再生组织修复。

骨骼肌损伤后的再生主要依赖于肌纤维基膜下方的肌肉干细胞活化与分化功能。骨骼肌损伤后的炎症反应会影响肌肉干细胞活性，炎症反应中的免疫细胞及其分泌的细胞因子调控肌肉干细胞增殖或分化，影响骨骼肌损伤后修复进程。众所周知，Treg是免疫反应的关键调节因子。越来越多的研究证明，Treg在各种组织修复和再生的调节中起着重要作用。在骨骼肌损伤中，局部FAP细胞纤维/脂肪祖细胞可以感知损伤刺激信号并释放IL-33，激活IL-33:ST2蛋白轴，并招募大量Treg细胞至损伤部位。Treg细胞通过促进M1促炎症表型巨噬细胞向M2抗炎症表型巨噬细胞极化并释放特殊生长因子双调节素Areg，刺激肌肉干细胞分化和肌肉再生。这突显了Treg在骨骼肌损伤修复和再生中的重要作用和治疗前景。

2022年8月5日，南昌大学林辉副教授课题组在Cell Death & Disease上发表了题为“Regulatory T cells in skeletal muscle repair and regeneration : recent insights”的综述，重点关注Treg在骨骼肌损伤修复和再生中发挥的作用及其潜在机制。首先，作者总结了Tregs的生物学特征及骨骼肌损伤修复过程。其次，作者从免疫过程及非免疫过程两个方面详细阐述了Treg在骨骼肌损伤修复和再生中的作用机制。最后，作者以杜氏肌营养不良症为例，提出Treg作为潜在的治疗靶点的可能性。

调节性T细胞是一类调控自身免疫反应的T细胞亚群，主要由抑制性CD4+T细胞组成（图1）[1]。根据其产生部位，Treg可分为Thymus-derived Treg cell（tTreg cell）和Peripherally derived Treg cell（pTreg cell）[2]。tTreg在胸腺中分化成熟，成熟的tTreg从胸腺迁移到淋巴器官，经历不明原因事件激活后，离开循环进入组织，经历组织适应性发育后分化为组织留驻性Treg。组织驻留性Tregs具有修复功能，诱导实质细胞的再生，在维持机体稳态中发挥重要作用。Burzyn发现骨骼肌驻留Treg高表达Helios和神经纤毛蛋白，在急性损伤时大量聚集，促进骨骼肌修复[3, 4]。此外，骨骼肌驻留性Treg积累有助于延缓mdx小鼠肌营养不良的进展。进一步研究表明，体外诱导分化的Treg不但提高肌肉干细胞增殖分化的能力，还对肌源细胞的分化存在抑制作用[5]。尽管骨骼肌Treg在多种疾病模型中表现出促修复功能，但是目前仍不清楚骨骼肌驻留性Treg通过何种机制发挥其修复作用。

图1 Tregs的生物学特性

（图源：J.Wu et al., Cell Death Dis, 2022）

骨骼肌损伤后，修复与再生过程可以分为三个阶段：损伤炎症期、抗炎修复期、组织重塑期（图2）[6]。在急性骨骼肌损伤中，肌膜的完整性被破坏，Ca²⁺不受调节的流出，激活蛋白酶和磷脂酶，产生自由基介导炎症。中性粒细胞、M1巨噬细胞分泌各种促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-6、分化簇86(CD86)和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等来进一步介导炎症发生[7, 8]。随后进入以M2巨噬细胞为主导的抗炎修复阶段，激活静止的肌肉干细胞，促进其增殖和分化形成新的肌管，修复受损的肌纤维，完成损伤组织的修复与再生，整个过程大约需要两周[9, 10]。其中从促炎状态向抗炎状态的转变是骨骼肌损伤修复的关键。适度的炎症反应有助于骨骼肌损伤后的修复，然而由免疫细胞引起的过度炎症则会导致病理性纤维化，降低组织功能，甚至引发器官衰竭。慢性肌肉损伤早期病理阶段类似于急性肌肉损伤[11]。最初侵袭mdx肌肉的髓样细胞主要是中性粒细胞和吞噬细胞、M1巨噬细胞和局部表达的iNOS。与急性骨骼肌损伤类似，中性粒细胞和M1巨噬细胞通过代谢iNOS产生精氨酸从而产生细胞毒性NO来加重mdx肌肉损伤。然而，与急性损伤不同的是，中性粒细胞和M1巨噬细胞聚集到损伤部位伴随着M2(M2a型)巨噬细胞的入侵，导致IL-4、CD206和精氨酸酶的表达增加，它们与iNOS竞争相同的底物，从而减少NO的产生并减轻损伤肌肉中局部组织的炎症反应[12]。在以Th1炎症反应为主的急性炎症阶段，以M2a和M2c为主的Th2抗炎修复阶段，结缔组织过度聚集，最终可能产生严重的病理生理效应[13]。

图2 骨骼肌修复与再生过程

（图源：J.Wu et al., Cell Death Dis, 2022）

Tregs在骨、骼肌修复和再生中的作用

一、Tregs在骨骼肌修复和再生中的作用机制‍

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

1、调节性T细胞在骨骼肌修复中对组织驻留髓系群体的控制作用

骨骼肌损伤后，早期的炎症反应在修复过程中必不可少。中性粒细胞和巨噬细胞等髓系细胞作为固有的免疫屏障，协助清除周围的坏死细胞和碎片、促进实质前体细胞增殖。中性粒细胞释放次氯酸盐、NADPH氧化酶和其他细胞因子损害骨骼肌结构和功能的恢复[14]。T活化的Treg细胞促进损伤部位募集的中性粒细胞分泌IL-10、TGF-β、血红素加氧酶1和吲哚胺2,3-双加氧酶等一系列抗炎因子，从而在修复过程中调节炎症反应。此外，Treg 细胞不仅调节中性粒细胞浸润骨骼肌受损区域的程度，而且还诱导中性粒细胞凋亡，这对于骨骼肌修复至关重要。巨噬细胞通过识别受损肌肉纤维中释放的肌红蛋白、分泌细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、IL-1β和生长分化因子3等）启动炎症反应，促进肌肉修复和再生[15]。巨噬细胞表型的改变导致抗炎巨噬细胞产生转化生长因子-β，抑制纤维/脂肪前体细胞的凋亡，促进再生肌肉中的细胞基质沉积[16]。巨噬细胞聚集和表型变化是骨骼肌修复的中心，而Tregs对于维持一个稳定的巨噬细胞亚群比例是必不可少的[17]。Treg通过分泌IL-10、IL-4和IL-13，诱导M1促炎巨噬细胞极化为M2抗炎巨噬细胞，从而促进MuSCs的增殖和分化以及肌肉修复和再生。

2、调节性T细胞在骨骼肌修复中对适应性免疫的调节作用

骨骼肌损伤后Th1、Th2、Th17、CD8+T细胞等适应性免疫细胞接踵而至。肌肉损伤早期，Treg通过表达CTLA-4,LAG-3等抑制性受体以接触依赖的方式下调树突细胞（DC）中的共刺激分子CD80和CD86，促进DC细胞产生吲哚胺2,3-双加氧酶，从而限制效应T细胞增殖引发的炎症，促进骨骼肌损伤修复[18]。此外，Treg不但可以通过抑制共刺激分子HVEM/BTLA and CTLA4/B7直接抑制CD4+效应T细胞，还可通过抑制Th1和CD8+T细胞产生的IFN-γ、抑制CIITA转录因子激活进而抑制巨噬细胞中MHCII+上调，从而调节骨骼肌修复过程[19-21]。

3、调节性T细胞在骨骼肌损伤中的直接修复作用

调节性T细胞的促再生作用复杂多样，可直接或间接作用于非淋巴样细胞或其前体细胞，甚至作用于组织以促进修复。Treg分泌Areg，通过表皮生长因子受体途径直接作用于肌肉干细胞，使其激活来促进肌肉修复[22]。Burzyn等人通过Areg处理的肌源性细胞模型进一步证实了其可能通过成肌分化促进肌肉修复和再生[3]。无论是在冷冻肌肉损伤的小鼠模型还是在流感病毒感染的小鼠模型中，Treg衍生的Areg在促进组织修复方面的作用均得到了证实。此外Areg治疗(局部联合腹腔注射)的小鼠可显著改善肌肉生理功能和免疫指标，导致损伤部位肌肉的pax7、myf5和myog等与肌卫星细胞增殖，肌管活化和分化有关的调控因子表达增加[23]。

4.骨骼肌修复中调节性T细胞的调控机制

Tregs调节骨骼肌修复的机制尚未被充分研究（图3）。IL-33：ST2轴对于损伤后骨骼肌中大量的Treg蓄积至关重要。IL33：ST2轴在Treg激活过程中驱动正反馈环路，参与Treg的调节[24, 25]。IL-33直接或间接增强Foxp3、GATA结合蛋白、信号转导和转录激活因子5的表达和功能，促进ST2蛋白在Treg中的表达，促进Treg在受损肌肉中的聚集，并导致巨噬细胞向M2型转化以修复损伤[26]。值得注意的是IL33促进局部Tregs在肌肉组织中的扩张，不会将Tregs从循环血液补充到肌肉组织。

此外，在损伤的早期，程序性细胞死亡蛋白基因下调减少Treg聚集，损害骨骼肌的修复和再生。也有报道证明雌激素促进Treg细胞的聚集抑制受损肌肉中的Th1反应，减少骨骼肌中的炎症反应[27, 28]。Burzyn等人通过实验推测趋化因子2(CCL2)可能参与调节受损肌肉中Treg的聚集[3]。T细胞受体（T cell receptor，TCR）信号在调节Treg细胞分化、稳态和功能方面同样起着至关重要的作用，脾脏中小部分双调节素amphiregulin+ Treg细胞与肌肉中的amphiregulin+ Treg细胞或amphiregulin‒ Treg细胞共享TCR序列这一研究证据也支持TCR信号招募Treg细胞至损伤部位积累[29, 30]。然而，目前这些信号调控Treg修复机制仍有待进一步研究证实，未来需要进一步研究确定影响Treg聚集与修复所涉及的信号通路。

图3 Treg在骨骼肌修复和再生中的潜在机制

（图源：J.Wu et al., Cell Death Dis, 2022）

二、Tregs介导杜氏肌肉营养不良症的潜在治疗靶点

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

杜氏肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD），一种由肌营养不良蛋白基因功能丧失突变引起的致命性退行性肌肉疾病。在此疾病中肌肉干细胞反复聚集，随着时间的推移它们出现耗尽或功能丧失，导致修复过程受到抑制[31, 32]。此外，IFN-γ在营养不良的肌肉中长期过表达，并通过增加M1/M2巨噬细胞的比例而导致肌纤维损伤，细胞因子IL-5促进嗜酸性粒细胞的产生，对损伤肌肉中II型炎症的发展至关重要。

Treg可以通过抑制肌肉中I型炎症反应来控制肌营养不良的进展[33]。肌肉Treg抑制CD4+效应T细胞，减少IFN-γ的产生，以减少肌肉营养不良的严重程度。此外在mdx小鼠Treg耗竭实验中发现IL-5也会下降，这提示Treg可能通过IL-5调节嗜酸性粒细胞介导的炎症反应，引起M2巨噬细胞的活化，从而延缓杜氏肌营养不良进展，但目前尚未明确证实。Treg细胞对肌肉炎症的抑制作用依赖于免疫调节细胞因子IL-10的生物学作用，而IL-10的缺失会显著加重mdx小鼠肌肉营养不良[34]。此外Treg细胞可以产生抗纤维化因子H3 relaxin减少纤维化作用，与IL-10协同抑制mdx小鼠肌肉炎症[35]。值得注意的是Treg细胞的急性或部分耗竭未能诱导IL-10差异表达，表明IL-10可能存在补偿调节机制，未来需要进一步探索IL-10的调控机制以及Treg来源IL-10在肌营养不良发病机制中的功能作用。

总之，Treg细胞通过抑制与肌纤维损伤相关的炎症调节肌营养不良的病程进展，其作用机制可能是Treg细胞通过抑制IFN-γ表达，激活促进M1巨噬细胞向M2巨噬细胞极化，分泌IL-10等抗炎因子及抗纤维化因子H3直接作用于肌原细胞，发挥抑制炎症和延缓肌肉不良发展的作用。

Cho J利用TCR转基因mdx小鼠模型发现TCR转基因驱动了肌肉Treg细胞的聚集并且可以改善肌肉再生，这提示了转基因治疗肌营养不良的可能性[36]。Gazzerro E发现坏死肌纤维和炎症细胞释放的ATP通过激活嘌呤能P2X受体可以抑制Treg细胞，相反，阻断ATP/P2X嘌呤能信号通路后诱导mdx小鼠模型中Treg细胞增多，同时减轻炎症反应病延缓肌肉营养不良进展[37]。最近一部分接受基因治疗的肌营养不良患者中出现了dystrophin-specific T细胞反应，与Treg相关的基因治疗不仅可以缓解炎症，还可以抑制肌营养不良中的免疫反应[38, 39]。Treg细胞结合基因治疗在治疗mdx营养不良中具有巨大潜能（图4），未来需要更多研究证明Treg在mdx免疫治疗的作用机制及重要性。

图4 Treg介导肌营养不良的潜在治疗靶点

（图源：J.Wu et al., Cell Death Dis, 2022）

三、总结和展望

从发现海绵细胞的自组织现象开始，类器官研究从概念到应用经历了数十年的发展。逐渐成熟的培养体系和先进的分析技术加强了类器官在生物医学中的应用。尽管类器官研究中存在的问题有待解决，但它们对未来生物医学研究的潜在价值是不可否认的。在未来的类器官研究中，组织工程技术与类器官的联合培养和多种类器官共培养的

Treg细胞是肌肉修复过程中的重要参与者，由肌肉中的FAPs细胞感知损伤刺激信号，随后这些细胞释放警报素IL-33，通过IL-33∶ST2蛋白轴的作用激活并招募大量Treg细胞至损伤部位，Treg细胞通过促进M1促炎症表型巨噬细胞向M2抗炎症表型巨噬细胞极化和释放特殊生长因子双调节素Areg，刺激肌卫星细胞分化和肌肉再生。虽然认为IL-33∶ST2蛋白轴作为损伤后Treg细胞聚集的关键，但缺乏IL-33并不会引起人体患免疫疾病，表明IL-33调控Treg的促再生作用在小鼠与人类之间或许存在差异。未来需要进一步的研究阐述Treg在受损骨骼肌大量聚集的机制，以及是否存在调控Treg细胞聚集的通路，为临床提供新的Treg诱导骨骼肌再生作用的治疗靶点。此外，Treg细胞还可能发挥抑制NK细胞和效应T细胞产生干扰素IFN-γ的作用，激活转录因子CIITA，导致MHCII在巨噬细胞中表达上调。目前仍不知晓Treg细胞通过何种机制调控肌肉中的NK细胞和效应T细胞来影响骨骼肌，未来需要深入研究如何通过IFN-γ协调Treg细胞和NK细胞联系为肌肉损伤免疫治疗提供新途径。而对于Treg分泌Areg发挥肌肉修复的功能，后续研究有必要进行骨骼肌损伤模型中Areg基因特异性敲除或过表达的功能实验。此外，Treg只占免疫细胞总数中的一小部分，如何在组织修复和再生过程中发挥如此大的作用？Treg细胞除了通过巨噬细胞介导组织修复和再生，是否通过调节其他免疫细胞来影响修复过程，有待进一步研究。

综上所述，此综述系统全面地总结了调节性T细胞在骨骼肌修复和再生中的作用，旨在对调节性T细胞在骨骼肌损伤中的作用及分子机制进行深入探讨，以发现新的治疗靶点。靶向嵌合抗原受体-Treg（CAR-Treg）细胞治疗是一种新兴的治疗工具，在肿瘤、移植和自身免疫性疾病等方面具有广阔的治疗前景。CAR-Treg细胞或是能够扩增体内Treg细胞的药物,未来可以作为肌肉营养不良的潜在治疗方法与基因治疗联合使用，其主要优势是可能不会产生和糖皮质激素治疗一样的严重副作用，但仍需要深入研究Treg细胞在基因治疗过程中抑制肌营养不良蛋白的免疫抑制能力。

原文链接：http://doi.org/10.1038/s41419-022-05142-8

南昌大学基础医学院林辉副教授为本文通讯作者，研究生吴剑慧和任博文为文章的共同第一作者。

通讯作者：林辉（左一），第一作者：吴剑慧（左二）、任博文（右一）

（照片提供自：林辉实验室）

通讯作者简介:

林辉，博士，哈佛医学院博士后，副教授，硕士生导师，南昌大学“赣江青年学者”。近五年主持国家自然科学青年基金、江西省杰出青年基金和江西省青年自然基金项目各一项。以第一作者或通讯作者发表SCI论文17篇，包括NPJ Regenerative Medicine 和Cell death & disease等学术期刊杂志。获得江西省自然三等奖一项。主要研究领域为异位骨化的发生发展机制。探究炎症反应如何驱动异位骨化的机理，尤其关注免疫细胞如调节性T细胞、巨噬细胞等在损伤后微环境介导异位骨的形成作用以及机制。

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本文完