Nat Commun︱杨选明团队发现CAR-T可以靶向TCR Vβ治疗T细胞恶性肿瘤

撰文︱杨选明

责编︱王思珍，方以一

编辑︱方以一

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T cells）CAR-T疗法是近年来治疗血液类肿瘤的有效疗法，通过工程化改造T细胞，使其获得靶向识别肿瘤抗原并精准杀伤的能力。CAR-T已经获批用于临床治疗B细胞肿瘤和骨髓瘤，但是目前尚无针对T细胞肿瘤的CAR-T疗法获批。这主要是由于缺乏肿瘤特异性表达的抗原，无区别的杀伤正常T细胞和肿瘤T细胞会导致T细胞缺失综合征，因此选择合适的靶点是临床治疗成功的关键因素[1]。当前治疗目前有很多不同的靶标正在被尝试用于T细胞肿瘤的CAR-T治疗，其中开展比较多的有CD3 [2]、CD4 [3]、CD5 [4]、CD7 [5]、CD30 [6]、CCR4和CD37 [7]等几个靶点，这种通用的T细胞表面分子需要进行基因编辑敲除靶点，避免CAR-T细胞自杀。

近日，上海交通大学杨选明长聘副教授在Nature Communications发表了题为“T cell receptor β-chain-targeting chimeric antigen receptor T cells against T cell malignancies”的研究论文，提出了T细胞受体（TCR）的Vβ亚型可以作为CAR-T靶点的假设。由于T细胞发育过程重排的特征，在每一个T细胞上都表达24种Vβ亚型中的一种，每一种TRBV亚型占人外周血的0.58-10.84%不等[8]，该方案可以保证CAR-T在杀伤所有肿瘤细胞的同时，保留了机体大部分正常T细胞的功能，避免机体发生T细胞缺失综合征，为CAR-T细胞治疗T细胞恶行肿瘤提供了新的策略。

为了证明抗原的特异性以及验证CAR-T杀伤效率，作者分别构建了表达TCR Vβ8的293细胞系和Jurkat细胞系，在与表达抗原的肿瘤细胞和不表达抗原的肿瘤细胞分别共培养后检测剩余肿瘤细胞以及细胞因子的分泌。同时作者分析了CAR-T裂解肿瘤细胞可能的作用机制，结果证明在颗粒霉素B的作用下，肿瘤细胞发生凋亡（图1）。

图1 TCR Vβ CAR-T可以体外靶向杀伤Vβ亚型细胞

（图源：Li, F., et al. Nat Commun, 2022）

同时在免疫缺陷小鼠体内移植肿瘤模型，小鼠活体成像检测肿瘤发展，结果显示TCR Vβ CAR-T治疗后，小鼠体内肿瘤负荷显著减少，小鼠生存期也显著提高。该实验证明了其体内有效性。

图2 TCR Vβ CAR-T可以体内靶向杀伤Vβ亚型细胞

（图源：Li, F., et al. Nat Commun, 2022）

为了证明其安全性，作者在免疫健全小鼠体内删除全部CD3阳性T细胞以及部分TCRVβ亚型的细胞，同时通过疫苗模型和荷瘤模型，研究在靶向特定TCR Vβ亚型删除抗体治疗后，小鼠能否维持相对完整的B细胞反应和T细胞反应，结果证明TCR Vβ的缺失不影响小鼠正常的免疫反应（图2）。

图3 缺失TCR Vβ亚型细胞不影响小鼠免疫系统

（图源：Li, F., et al. Nat Commun, 2022）

作者通过项目拟针对T细胞肿瘤的克隆性、单一TCR的特征，利用CAR-T治疗T细胞肿瘤，能有效解决如何只杀肿瘤不杀正常T细胞的难题（图3）。

图4 靶向TCR Vβ治疗T细胞肿瘤模式图

（图源：Li, F., et al. Nat Commun, 2022）

文章结论与讨论，启发与展望

综上所述，该研究不同于常见的治疗T细胞肿瘤的靶点，不会造成正常T细胞缺失，同时适用范围广，适用于所有成熟T细胞肿瘤。不足之处是，目前尚且只有靶向三种体细胞受体（TCR ）Vβ链的序列是已知的，还需要找到靶向剩余TCR Vβ序列，才能用于所有成熟T细胞肿瘤的治疗。与靶向CD5、CD7等相比，靶向TCR Vβ不需要对T细胞进行基因编辑，CAR-T细胞也不会自杀，细胞增殖不会受到影响，产品制备过程少了一道工序。该研究当前只是在临床前动物模型的探索，距离进入临床阶段，还有很多困难需要克服。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-32092-8

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参考文献（上下滑动阅读） 

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本文完