Front Immunol 综述︱张翱团队总结STING信号通路在新冠中的作用及研究进展

撰文︱肖若璇，张  翱

责编︱王思珍，方以一

编辑︱杨彬薇

2019年底以来，由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染导致的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）在全球迅速蔓延，累计确诊病例超6亿，死亡病例超600万，严重威胁人类健康和公共卫生安全。

目前已有多款药物被批准用于新冠治疗，包括用于轻症的辉瑞口服药Paxlovid，默沙东口服药Molnupiravir，用于轻症及重症的Remdesivir，用于重症及危重症的糖皮质激素，IL-6受体阻滞剂和Baricitinib，以及我国真实生物公司研制的用于治疗普通型COVID-19成年患者的阿兹夫定等[1, 2]。快速研发的多种疫苗也为新冠防治做出了巨大的贡献。然而现有的药物和疫苗不足以对抗持续出现的病毒变异株，因此迫切需要开发新的预防和治疗措施，以防治新冠的持续突变和传播。

天然免疫系统作为人体的第一道防线，通过模式识别受体感知病毒，激活炎症反应促进病毒清除。其中，干扰素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）信号通路是天然免疫系统的重要成员，通过感受来自病原体的DNA，激活下游干扰素响应，发挥抗病毒作用[3-5]。SARS-CoV-2作为一种典型的RNA病毒，主要由宿主细胞内的RNA感受器RLR识别，而不是由DNA感受器STING识别。然而，越来越多的证据表明，STING信号通路对SARS-CoV-2的感染同样具有抑制效果，而SARS-CoV-2编码蛋白质也可以拮抗STING信号通路。STING信号通路与SARS-CoV-2的感染和复制间具有复杂的关系。

2022年12月8日，上海交通大学药学院张翱教授课题组在Frontiers in Immunology上发表了题为“Involvement of the STING signaling in COVID-19”的综述文章，对目前已报道的SARS-CoV-2和STING信号通路间的联系进行了总结，讨论了病毒蛋白对STING通路的拮抗机制以及宿主细胞对STING通路的激活作用，强调了SARS-CoV-2感染过程中STING持续激活导致的炎症异常，总结了STING激动剂对SARS-CoV-2的抗病毒作用，以及STING激动剂作为疫苗佐剂在新冠疫苗研发中的潜在应用价值。

一、SARS-CoV-2病毒对STING信号通路的调节

根据病情发展的程度和感染部位的不同，SARS-CoV-2病毒对STING信号通路的作用具有双重性。在感染的初期阶段，病毒的结构蛋白与STING相互作用，抑制STING信号通路的抗病毒活性。目前研究表明，SARS-CoV-2的3CL、ORF3a、ORF9b和ORF10均可通过与STING直接结合抑制其下游NF-κB或者TBK1活性，从而抑制后续干扰素响应，影响其抗病毒活性。

与之相反的是，在部分轻重症病人的血液中STING的含量增加，且STING的含量随感染天数增加发生变化，意味着STING通路的激活情况与新冠的感染阶段相关。进一步研究证明，宿主细胞ACE与病毒S蛋白结合会介导合胞体形成，并产生微核。微核内的损伤DNA和基因组不稳定可导致STING信号通路激活，这一机制或许和新冠病人体内干扰素响应延迟激活相关。

二、STING激活导致异常炎症

新冠患者具有独特而异常的炎症反应，主要表现为宿主对SARS-CoV-2的应答未能启动强大的干扰素响应以抑制病毒的复制，而是通过分泌趋化因子招募其它部位的白细胞对病毒进行杀伤[6]。这种不平衡免疫反应导致在感染初期，由于干扰素响应被抑制，SARS-CoV-2的复制不受限制，导致大量病毒的产生，从而进一步破坏肺部组织并招募更多的促炎免疫细胞至肺部，导致新冠患者出现过度免疫反应和急性呼吸窘迫综合征等。

研究表明，STING信号通路可能与新冠患者体内这种过度免疫反应密切相关。Neufeldt团队对SARS-CoV-2感染后的肺表皮细胞进行转录组学分析，发现感染后肺表皮细胞内的促炎信号通路被激活，但抗病毒的干扰素响应并未增强。后续研究表明，NF-κB而不是IRF3的激活导致了这种过度炎症反应，而cGAS-STING信号通路介导了这一过程。使用STING的抑制剂可以抑制炎症因子的上调，减弱这种异常炎症反应，改善肺部损伤。

三、STING激动剂可抑制SARS-CoV-2

由于SARS-CoV-2蛋白在感染早期可通过抑制STING通路抵抗天然免疫系统的杀伤，而宿主细胞与病毒融合导致的微核和DNA损伤可通过激活STING通路以抑制病毒感染和复制，因此在新冠感染早期使用STING激动剂是一种潜在的治疗策略。

该文章总结了已报道的STING激动剂对SARS-CoV-2的抑制及作用机制（表1）。目前已报道可抑制SARS-CoV-2感染和复制的STING激动剂主要为diABZI及其类似物，在多种模型，包括多种表达hACE2的肿瘤细胞模型、胚胎干细胞诱导的肺泡模型以及K18-hACE2转基因小鼠模型中均可抑制SARS-CoV-2感染和复制。由于diABZI对STING的瞬时激活持续时间较短，因此在保持抗病毒活性的同时不会造成过度炎症导致的肺部组织损伤。

表1 STING激活剂和抑制剂对SARS-CoV-2的影响及作用机制总结

（表源: Xiao RX. et al., Front Immunol, 2022）

四、STING激动剂作为新冠疫苗佐剂

疫苗接种是预防新冠感染的重要手段，目前已有约200款新冠疫苗正在进行临床试验，包括灭活疫苗、RNA/DNA疫苗、病毒载体疫苗以及蛋白质亚单位疫苗等，其中亚单位疫苗由于其安全性和稳定性较高而最为常见。但亚单位疫苗免疫原性较低，通常需要加入佐剂提高免疫效果。STING激动剂可以熟化DC并启动T细胞，导致体液免疫反应来控制病毒，还可诱导生发中心形成，促进B细胞分化为记忆B细胞，实现长期保护作用，因此已在多种临床前疫苗中作为佐剂使用。

STING的天然配体cGAMP是最常用作佐剂的STING激动剂，可显著提高装载S蛋白的病毒样颗粒的病毒中和能力，在肺部、脾脏和鼻腔内引发强大的中和抗体反应。一些新型STING激动剂，例如CDG和CF501等，均可提高S蛋白激活的体液免疫并发挥长期保护作用，且作用效果显著优于传统的矾类佐剂。

五、总结与展望

SARS-CoV-2病毒与STING信号通路间的关系紧密而复杂，在新冠感染初期，病毒通过自身蛋白与STING的直接结合抑制STING通路的激活，而且减弱宿主的天然免疫响应，为病毒的复制提供时间。随着感染进程的发展，宿主体内病毒数量逐渐增加，病毒与宿主细胞融合形成合胞体，其中的微核基因组不稳定，激活STING通路介导炎症响应，在对病毒进行一定杀伤的同时，过度的免疫反应也会导致严重的肺部炎症和并发症。因此，STING激动剂或抑制剂有希望应用于SARS-CoV-2病毒的防治，例如在感染早期使用STING激动剂以激活机体内的天然免疫响应杀伤病毒抑制其复制，在感染中晚期使用STING抑制剂减弱机体的过度免疫响应，减少肺部炎症（图1）。但STING调节剂在新冠防治中的具体应用仍需进一步研究，包括具体的用药时机以及用药标准等，该文章提出或可根据患者体内干扰素响应水平判断应采用STING激动剂或抑制剂。目前，张翱团队正在进行相应的靶向STING通路的激动剂（J. Med. Chem. 2021,64,1649-1669.）和拮抗剂研究（J. Med. Chem. 2021,64, 7667-7690.）。

图1 SARS-CoV-2与STING信号通路间的相互作用

（图源: Xiao RX. et al., Front Immunol, 2022）

原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.1006395/full

上海交通大学药学院博士后肖若璇为该文章的第一作者，张翱教授为通讯作者。

通讯作者：张翱教授（左）；第一作者：肖若璇（右）

（照片提供自：张翱教授实验室）

作者简介（上下滑动阅读）

通讯作者  张翱：上海交通大学特聘教授，博士生导师，药学院院长。2000年在中科院上海有机化学研究所博士毕业，2001-2004年分别在美国乔治敦大学医学中心和哈佛医学院进行博士后研究，2004-2006年担任哈佛医学院讲师、哈佛医学院McLean 医院药物化学研究室助理主任，曾获哈佛医学院Alfred Pope 优秀青年奖及Adam Cornneel青年学者奖。

张翱教授2006年入选中科院“百人计划”，先后获上海市浦江人才计划、上海市优秀学科带头人计划、国家杰出青年科学基金等支持，领衔的研究团队获2018年度科技部“创新人才推进计划”-“重点领域创新团队”称号，2019年获中组部国家“万人计划”领军人才计划。

张翱教授研究团队主要致力于药物化学技术创新推动的新药发现研究，尤其是聚焦基于天然产物的药物化学和化学生物学研究、难靶蛋白的药物设计、分子靶向个性化药物及免疫治疗研究等领域。已发表J Am Chem Soc, Angew Chem Int Ed, Chem Sci, J Med Chem，Chem Rev, Pharmacol & Ther等SCI论文170余篇，申请国内国际专利60余项。主持研发的5个新药项目实现成果转化， 3个1类新药已经进入临床I-II期研究，多个候选新药正在进行临床前研究。

第一作者 肖若璇：上海交通大学药学院博士后，从事肿瘤免疫药物研究。以第一作者发表SCI论文5篇。

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参考文献（上下滑动阅读）

[1] Kumari M, Lu RM, Li MC, Huang JL, Hsu FF, Ko SH, et al. A critical overview of current progress for COVID-19: development of vaccines, antiviral drugs, and therapeutic antibodies. J Biomed Sci. (2022) Sep 12;29(1):68.

[2] Yu B, Chang J. The first Chinese oral anti-COVID-19 drug Azvudine launched. Innovation (Camb). (2022) Nov 8;3(6):100321.

[3] Ishikawa H, Barber GN. STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature (2008) 455:674–8.

[4] Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ. Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway. Science (2013) 339:786–91.

[5] Wu J, Sun L, Chen X, Du F, Shi H, Chen C, et al. Cyclic GMP-AMP is an endogenous second messenger in innate immune signaling by cytosolic DNA. Science (2013) 339:826–30.

[6] Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC, Uhl S, Hoagland D, Møller R, et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. (2020) May 28;181(5):1036-1045.e9.

本文完