简述四种NK细胞疗法耐药机制

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医药局中人 · 17期 

自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞是一种固有淋巴细胞，在机体杀伤病毒和癌症细胞的免疫中起着关键作用。与T细胞不同，NK细胞区分健康细胞和病毒感染细胞、癌细胞，是通过一系列胚系基因编码的激活和抑制受体来执行的。

NK细胞受体（文献1）

1

基于NK细胞的抗肿瘤免疫

NK细胞是肿瘤免疫的重要执行细胞，通过ADCC（antibody-dependentcellular cytotoxicity），CDC（complement-dependent cytotoxicity）和直接杀伤发挥作用。

比如Rituximab (anti-CD20抗体药), trastuzumab(anti-ErbB2/HER2抗体药) 和cetuximab( anti-EGFR抗体药)等，均通过ADCC效应，杀伤肿瘤，取得了巨大的成功。最近几年，BiKEs和TRiKEs也正在被开发。

CAR-NK是另外一个基于NK细胞抗肿瘤免疫治疗的方向，国内外已有多个研发机构在进行临床研究。

CAR-NK部分临床研究（文献2）

选择性激活NK细胞，而不激活调节性T细胞的细胞因子，如IL-12,IL-15, IL-18, IL-21，也是很有潜力的抗肿瘤免疫开发方向。国内恒瑞医药，博际生物都有IL-15的研发管线。Altor BioScience 的ALT-803在一期临床试验（NCT01727076）中对晚期实体瘤显示了令人鼓舞的临床结果。

免疫调节药物，如来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）可以增加NK细胞数量，增加IL-2表达，以及激活受体CD16等的表达，增强NK细胞活性（文献3）。

2

NK免疫疗法耐药因素

耐药可以是对治疗缺乏反应（内在耐药/原发性耐药），或者患者初始获益，但是随后发生耐药，疾病进展（获得性耐药）。如30-60%的非霍奇金淋巴瘤对利妥昔耐药，70% HER2阳性乳腺癌患者对trastuzumab产生原发性或者继发性耐药。

01

遗传突变

遗传改变相关基因，导致NK细胞发育、识别和细胞毒性改变，影响NK细胞治疗。

NK细胞遗传基因改变（文献4）

NK细胞占循环淋巴细胞的比例是5-15%，这个比例差异与遗传有关。GWAS和功能研究，17q12等位基因(rs9916629C)与外周NK细胞数量下降，细胞毒性CD56^dimNK细胞亚群下降，ADCC效应下降相关。

DOCK2突变，导致NK细胞脱颗粒能力下降，细胞毒效应下降。

此外p85a (PIK3R1)，SAP (SH2D1A gene)，STAT1，p50，p52, AP-3 和 Pallidin等基因突变，也与NK细胞效用功能下降相关。

02

免疫抑制

越来越多的研究显示，肿瘤局部微环境以及身体系统环境，存在针对NK细胞的免疫抑制。

• 抑制因子

肿瘤细胞可以直接起免疫抑制作用，或者释放抑制性因子，如TGF-β，PGE2，IDO等。

TGF-β被证实可以影响NK细胞代谢，降低NKp44和NKp30表达。

IDO引起色氨酸短缺，并且增加色氨酸代谢产物犬尿氨酸，降低NKp46和NKG2D表达。

• 诱饵配体

肿瘤细胞可能表达诱饵配体，抑制NK细胞激活受体的信号，甚至诱导其从NK细胞表面内化。sNID1和galactosidebinding protein galectin-3是NKp44和NKp30的诱饵配体。从肿瘤细胞表面脱落的配体是另外一种诱饵配体的来源，比如肿瘤细胞表面的蛋白酶ADAM10 和 ADAM17可以将NKG2D等配体的胞外区切割，使之脱落。

• 免疫检查点

已经证实PD-1，TIGIT，LAG3，TIM3等免疫检查点在NK细胞表达，引起NK细胞功能耗竭，抗肿瘤活性下降。CIS（cytokine-inducibleSH2-containing protein）控制IL-15的表达，被认为是胞内检查点。

• 抑制性细胞

肿瘤微环境中的抑制性免疫细胞MDSCs，Treg，肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤相关成纤维细胞（TAFs）等释放TGF-β，IL-4等抑制性细胞因子，或者通过犬尿氨酸（通过IDO途径），腺苷（通过CD39，CD73途径）等抑制NK细胞功能。缺氧的肿瘤微环境影响代谢，细胞因子产生和激活受体的功能，也可以诱导免疫检查点上调。

03

免疫编辑

Schreiber和Dunn等于2002年首次提出了肿瘤免疫编辑学说。肿瘤免疫编辑包括免疫监视和免疫逃逸，它反映了免疫系统具有抵抗肿瘤的保护性功能,同时又对肿瘤具有塑型作用,即对肿瘤细胞实施免疫选择压力,使弱免疫原性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。

免疫编辑分三步：清除，均衡，逃逸。

免疫编辑三步骤（文献6）

免疫编辑在肿瘤细胞对NK细胞治疗耐药中的作用包括：下调肿瘤细胞上NK细胞激活受体的配体，上调免疫抑制分子，降低NK细胞毒性，降低IFN-γ产生能力，降低MHC I类分子表达，上调非经典MH I类分子表达等。

04

癌症的hallmarks

癌症细胞有一些固有的标志特征，如自建肿瘤血管，生长信号， 尤其令凋亡关键蛋白失活，从而对凋亡产生耐受是耐药的一个重要特征。比如过表达凋亡抑制蛋白X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)，可以对化疗，靶向治疗产生耐受，甚至对于抗体药物介导的NK细胞参与的ADCC功能产生抵抗（文献7）。

肿瘤hallmark（文献6）

结语

NK细胞是抗肿瘤免疫的重要执行细胞，基于NK细胞开发了多种免疫疗法，获得很大成功。但是和所有抗肿瘤疗法类似，也会产生针对NK细胞疗法的耐药问题，本文简介了几种影响NK细胞疗法的因素，供读者参考。

BiG专栏作者

医药局中人  混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。

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 参考文献

1. Choucair, Duff, Cassidy et al. Natural killer cells: a Review of biology, therapeutic potential and challenges in treatment of solid tumors，Future Oncol . 2019 Sep;15(26):3053-3069.
2. Kloess, S.; Kretschmer, A.; Stahl, L.; Fricke, S.; Koehl, U. CAR-Expressing Natural Killer Cells for Cancer Retargeting. Transfus. Med. Hemotherapy 2019, 46, 4–13.3. Villa-Alvarez, M.; Sordo-Bahamonde, C.; Lorenzo-Herrero, S.; Gonzalez-Rodriguez, A.P.; Payer, A.R.; Gonzalez-Garcia, E.; Villa-Alvarez, M.C.; Lopez-Soto, A.; Gonzalez, S. Ig-Like Transcript 2 (ILT2) Blockade and Lenalidomide Restore NK Cell Function in Chronic Lymphocytic Leukemia. Front. Immunol. 2018, 9,2917.4. Giovanna Tabellini et al，From Natural Killer Cell Receptor Discovery to Characterization of Natural Killer Cell Defects in Primary Immunodeficiencies，Front. Immunol., 24 July 20195. Zaiatz-Bittencourt, V.; Finlay, D.K.; Gardiner, C.M. Canonical TGF-beta Signaling Pathway Represses Human NK Cell Metabolism. J. Immunol. 2018, 200, 3934–3941.6. Jake S O'Donnell et al，Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy，Nat Rev Clin Oncol . 2019 Mar;16(3):151-167.7. Evans, M.K.; Sauer, S.J.; Nath, S.; Robinson, T.J.; Morse, M.A.; Devi, G.R. X-linked inhibitor of apoptosis protein mediates tumor cell resistance to antibody-dependent cellular cytotoxicity. Cell Death Dis. 2016, 7, e2073.

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