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抖音硬核知识局：核糖体对人生的启示12月22日晚8点，欢迎大家来抖音搜索“第一推动丛书科普”听诺奖得主解密“基因机器”核糖体2022年的诺贝尔奖已经公布公布完毕。在一众获奖大牛里，有一位赚足了大家的关注，他就是因“在已灭绝的人类基因组和人类进化方面的发现”而独享了今年生理学或医学奖的斯万特·佩博。有人说他是“最强文科生”，本科最初学的是科学史、埃及考古学和俄语，两年后转而学医，之后再学生物，获得分子遗传学博士学位。不过，你可能不太清楚的是，在诺奖历史里，和斯万特·佩博一样，堪称换专业进行交叉学科研究典范的，还有经历更为传奇的一位大神。简单点说就是，一个印度人，拿着物理学博士学位，跑去研究学生物学，最后拿了诺贝尔化学奖。他拥有英美双重国籍，被女王封为“爵士”，步牛顿、卢瑟福后尘，于2015-2020年间出任英国皇家学会主席。在他身上，你可以同时看到东方人的和蔼，美国人的幽默以及英国人的绅士风度。他就是因“对核糖体结构和功能的研究”而获得2009年诺贝尔化学奖的文奇·拉马克里希南。图：英国皇家学会生命体就像一台极其复杂而又精密的机器，其基础便是我们的遗传物质DNA。可DNA就像一张写满密码的图纸，只有经过核糖体的翻译，生成可以完成不同任务的蛋白质之后，我们的身体才能正确运行。因此，认识核糖体内在工作的机理，对于科学理解生命非常重要，而文奇·拉马克里希南就是这一领域产出最为重要、影响力最大的学者，或许没有之一。今年，由他亲自撰写，描绘解析核糖体竞赛的全景式回忆录——《基因机器》中文版正式出版。文奇·拉马克里希南在书中花费大量篇幅讲述了包括自己工作在内的由大、小亚基组成的核糖体研究史的方方面面，讲述了一个既靠天赋也靠运气并最后取得成功的精彩故事。不过对于大多数并不身处象牙塔尖的我们来说，阅读这本书或许还有另外一重意义——在一个追逐潮流与风口的喧嚣时代里，如何真正沉下心来找准自己人生方向，然后奋斗不息。李斯特之问和钱学森之问，似乎一直都是困扰中国基础科学研究和高等教育前行的两大谜题，2011年，文奇·拉马克里希南在北京时曾说，“科学不是奥运会，诺贝尔奖不像奥运奖牌……中国不应问为何拿不到诺奖”。至于为什么，他用这一整本书，给出了答案。“研二代”、高开低走的印度学霸1952年，文奇·拉马克里希南出生于印度南部泰米尔纳德邦的一个高知家庭。父亲是印度巴罗达大学生物化学系主任，母亲更是仅仅用18个月的时间，就在1959年拿到了加拿大名校麦吉尔大学的心理学博士学位，即使在当时的西方，也算是女性中的佼佼者。文奇·拉马克里希南人生的前19年，都过得可谓顺风顺水。19岁，就从父亲的母校巴罗达大学毕业，此时的他豪情干云。像大多数年轻人一样，他也热衷于潮流和追星，只不过他心目中的英雄是当时科学界的摇滚巨星——理查德·费曼。他决定远渡重洋，追随自己的偶像，步入当时最为热门的物理学领域。他直接跳过硕士阶段，甚至都没有考GRE，直接申请了物理学博士。最终俄亥俄大学接收了这名天才。在完成了博士生的物理专业课学习之后，在一次口试中，他第一次隐隐感觉好像没有那么想成为物理学家。然而，他的绝望才刚刚奏响了序曲。当开始进行论文研究的时候，文奇意识到他提不出任何重要的研究问题，更要命的是，他觉得自己的研究工作很无趣。于是，用现在的话来说，“摆烂”大戏也就开始了，他以社交活动作为逃避，参加学校的国际象棋队，跟朋友爬山，学西方古典乐，什么都做，就是自己的研究工作毫无进展。导师时不时去办公室找他，小心翼翼地问工作进展，文奇迂回地表示没什么进展。这样的状态持续了好几年。最终，在23岁那年，经过了数年的浑浑噩噩之后，在各种拼拼剪剪之后，文奇草草交上了自己的博士论文，应付了事。而另一方面，此时的生物学，正步入黄金发展期。文奇做出了一个艰难的决定，从零开始，再读一个生物学的博士。生物学给文奇的第一个冲击就是需要死记硬背的东西不少。研究生的导论课程全是一堆他听不懂的行业术语。为了跟上进度，文奇选了很多本科生的遗传学、生物化学和细胞生物学课程，在有了生物学知识，并且有一年实验室经验之后，在一次偶然阅读到《科学美国人》杂志上关于核糖体的文章，彻底改变了文奇的人生。文中描述了利用中子散射技术确定核糖体不同蛋白质的位置，物理学家都知道这种技术，但之前很少用于生物学研究。文奇立即意识到，对于这个研究，无论是他的物理学知识还是生物学知识，都已经够用了，完全没必要再拿一个生物学的博士学位。于是文奇·拉马克里希南转而给文章中的其中一位作者——詹姆斯·沃森的学生、耶鲁大学化学家彼得·摩尔申请，合作从事博士后研究。事实上在当时，核糖体是理解基因和它们编码的蛋白质所形成的十字路口上的基石，这些基本概念早就已经纳入教科书，大部分研究者都认为，在这个问题上，只能再做一些细枝末节的无聊研究。但真实情况是，即使核糖体已经被研究了几十年，人类只是大体知道核糖体的功能，也没有人知道其中的50种蛋白质位于哪里，不知道它的结构，更不用说它们的功能。文奇·拉马克里希南在《基因机器》中写道：像许多其他领域一样，科学也有追逐潮流之趋，在不同的时间段，某些领域，通常是那些有快速新发现的新领域，被认为比其他领域更有趣。一旦进展变得困难的时候，许多科学家就换到另一个新问题。极富创造力的人会开创全新的领域，而其他人只是追着潮流走。如果每个人都这样做，我们对现象的理解就会很肤浅，但幸运的是还有一些科学家能坚持钻研一个问题，刨根问底，不管它有多老多困难。文奇·拉马克里希南就属于其中之一。尽管找到了自己喜欢的问题，但关于核糖体结构的研究，几乎所有当时的研究者都一筹莫展，就这样，“从物理学转向生物学近十年后，我的第二个职业就像我的第一个职业一样陷入了困境。”文奇回忆。他先后向美国大约50所大学递交了申请，但并没有等来属于自己的机会或伯乐。一场解析核糖体的竞赛真正开始从体量上看，核糖体解析竞赛占据了《基因机器》一书的大部分篇幅，对于这部分科学研究的过程，对生物科技感兴趣的读者值得细读。简言之，这部分充满了科学界勾心斗角的谍海计中计大致是这样的。1995年是一道分水岭，对于核糖体和文奇·拉马克里希南来说皆是如此。这一年出现了一个令人激动的进展，有研究者通过电子显微镜看到了核糖体的三维图像。这直接打开了解析核糖体竞争的潘朵拉魔盒。一年之后，在一次学术会议上，文奇得知自己的博后导师、著名晶体学家彼得·摩尔，和另外一位大牛汤姆·斯泰兹已经开始合作研究核糖体结构，这让文卡严重焦虑。此时的科学界研究领域，核糖体的基本概念早已建立，所有核糖体都有两个部分，被分为大、小亚基。不过好消息是，他们的研究精力集中在一个名为50S的亚基上，而在这个问题上，他们还有另外一位更强大的对手，以色列女性晶体学家艾达·尤纳斯。艾达·尤纳斯，与文奇·拉马克里希南分享2009年诺贝尔化学奖的三位获得者之一。于是文奇动起了小心思，决定不再扎堆追热点，转而通过研究30S亚基悄悄地打开自己的局面。他带着新的决心回到犹他大学着手攻克这个问题，在不到一年的时间里，就组建了一个由两名研究生、一名博士后和一名技术人员组成的核糖体研究小组。文奇犹他大学的实验室正所谓兵不厌诈，在得知文奇在研究30S亚基之后，本来相安无事的艾达·尤纳斯在一次学术会议间隙却开始诈文奇的话。她吓唬文奇说，她现在可以让30S亚基与重原子簇结合，并能很好地衍射。更可气的是，她真的展示了衍射图样。“我简直不敢相信自己的所见所闻。曾经我认为的僻静之地现在变成了我与艾达的正面对决，而我们甚至不确定我们能否获得优质的晶体。”文奇写道。在接下来的会议中，文奇一直处于混乱状态。休息时，他和史蒂夫·怀特与艾达和弗朗索瓦·弗朗西斯一起在湖附近的树林中散步，整个过程中他都不得不假装好脸色，并留下了这张照片：塔尔贝格会议上:艾达·尤纳斯，史蒂夫·怀特，弗朗索瓦·弗朗西斯和文奇。但在犹他大学环境中做这样研究的问题在于，研究依赖于美国国立卫生研究院(NIH)的资助，一般仅维持几年，之后需要续签。可问题是，资金审核小组过于保守，缺乏判断力或远见，无法支持大胆的、创新的提议，并且主观性很高。文奇决定，再度跳槽，去剑桥！文奇于1999年举家搬到英国，成了英国剑桥医学研究理事会分子生物学实验室小组的领导，开始研究30S亚基。他在解析了小亚基及其与mRNA的复合物三维结构，特别是核糖体与mRNA以及不同的tRNA复合物结构后，提出了小亚基双重检查的分子尺机制。从而让核糖体研究得以精确测量一些数值。文卡特拉曼·拉马克里希南于2002年当选为欧洲分子生物学组织(EMBO)成员，在2003年当选为英国皇家学会会员，在2004年当选为美国国家科学院院士。2007年，文卡特拉曼·拉马克里希南获得了路易-让泰医学奖以及欧洲生物化学学会联合会的达塔讲师和奖章。2008年，他获得了英国生化学会的希特利奖章。2008年起，他一直担任剑桥大学三一学院的研究员和印度国家科学院的外籍研究员，并且在2010年成为德国科学院院士。2009年，由于在分子生物学领域的杰出贡献，文卡特拉曼·拉马克里希南与美国生物化学家汤姆·斯泰兹和以色列晶体学家艾达·约纳特一起获得了诺贝尔化学奖。基于核糖体研究的有关成果，可以很容易理解，如果细菌的核糖体功能得到抑制，那么细菌就无法存活。在医学上，人们正是利用抗生素来抑制细菌的核糖体从而治疗疾病的。评委会说，三位科学家构筑了三维模型来显示不同的抗生素是如何抑制核糖体功能的，“这些模型已被用于研发新的抗生素，直接帮助减轻人类的病痛，拯救生命”。合作、竞争与科学进步文奇获得诺奖之后的思考在斯德哥尔摩备受瞩目后，膨胀之后突然而至的降压给文奇当头浇了一盆冷水。因为有人告诉过他，诺贝尔奖是死亡之吻，随之而来的各种纷扰会扼杀诺贝尔奖得主们的研究工作。文奇写道：对于我们这几个最早做核糖体结构研究的小组领导来说，尽管我们中的许多人继续有科研成果产出，但我们没有再作出真正的新突破。有时候，有些人确实在得奖之后转而开始做些全新的东西，但是通常这会使他们产生自认为天才的幻觉，然后他们像唐·吉诃德一样试图去解决一些他们不擅长的“不可能”问题。那些极少数在得奖之后做新的和非常重要的基础工作的人，在他们第一次得诺贝尔奖时还非常年轻，有足够的时间和余力来开拓一个全新的方向。在《基因机器》的最后，文奇认为，核糖体结构的科研竞争引出了有关竞争与合作的普遍性问题。这部分内容虽短，但在今天读来有着强烈的现实意义。当人们彼此了解并喜欢一起工作时，或者当他们带来互补的专业知识用来解决任何研究组都无法单独解决的问题时，协作能达到最佳效果。协作对于非常庞大的项目(例如人类基因组项目或寻找希格斯玻色子)来说至关重要，因为该项目可能涉及成百上千的人。但事实是，科学家会根据自己的切身利益选择进行合作或者竞争。协作未必永远是好事，而竞争未必永远是坏事。在与多个人和多个实验室及其相关的官僚机构打交道和各种开销中，协作可能会停滞不前。另一方面，科学是一个想法和创意的市场，因此就像在商业中一样，竞争会促使人们更努力思考和工作，淘汰掉糟糕的想法以及没结果的死路，并加快科学研究的发展速度。因此，竞争对科学进步而言是有益的，但对科学家们而言并不那么好。与体育运动不同，竞争与合作之间的区别在科学上也不很明确:即使科学家们在相互竞争，他们实际上是在对方进步的基础上加以利用来使得自己也取得成绩，但这归根到底还是一种合作.尽管不是出于他们自愿的。同样令人震惊的是，经过长时间的埋头苦干，几个小组将几乎同时在核糖体工作上取得进展。这种现象在科学和数学中常常发生，即便是那些我们认为特别伟大和深刻的发现也是如此。在几个世纪的努力后，牛顿和莱布尼兹同时发明了微积分。达尔文和华莱士关于物竞天择的进化论的发现是另一个这样的例子。薛定愕和海森伯提出的两种不同的量子力学的表述亦是如此。科学永远不会凭空出现。当某些想法和创意在空气中弥漫散布人人都感受得到的时候，当对某领域的理解和技术发展达到了这些想法有可能被证实或实现的时候，科学进步才会随之产生。当科学进步的时机来临时，一个或一群人碰巧比其他所有人都要早一点看到下一个可能的进展。就核糖体工作而言，同步加速器、现代X射线探测器、反常散射、强大的计算机和绘图软件以及廉价而大量的储存信息的磁盘空间对于最后的成功都是必不可少、至关重要的，但是它们中没有任何一样技术或工具被发明出来的时候是为了核糖体研究的。因此，文奇说，“我不赞成对科学的英雄主义式的叙述风格。”诺奖得主中的一些人只不过很幸运地成了无论如何都会出现的重要科学发现的媒介，有时假设不是这些人发现的话，这些研究成果最终出现也晚不到哪里去，但是这种冷酷的解析性的观点很难被人们情绪化的自我所接受。人类倾向于拟人化我们接触的一切。我们给理论、定理、发现、实验室甚至设备取名字。科学研究成为一出戏，其中有英雄和反派。因此，即使发现是不可避免的，我们仍认识到是由个人促使它们发生的，并且我们崇敬那些敢于第一个踏入未知领域的人，因为他们愿意去挑战，超越认知上可能的范畴。当像牛顿或爱因斯坦这样的人看得比其他人远得多的时候，或者沃森和克里克将可能散落出现的DNA的基本特征一次合成成功的时候，我们趋于将他们神化、图腾化。2020年以来，世界上以科技之名实施封锁和脱钩的呼声日渐增大。在为《基因机器》的中文版所做的序言中，文奇写道：故事讲述了一个像我这样出生于亚洲、19岁才去美国的局外人如何能够从不太知名的大学起步，然后与业内的一些著名实验室竞争，并最终为推进科学做出自己的贡献。因此，本书也关系到科学的国际性，以及一个科学家应该如何保持开放心态，尽量到能够为你提供最好工作条件的地方去。科学国际化还有另外一个方面——来自世界各地的人们为我们理解核糖体做出了贡献，科学为我们提供了一种不同国家和民族之间沟通文化的途径。点击图片